Гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція. Загальний опис апоплексії гіпофіза – невідкладного патологічного стану Вивчення наслідків тривалого голодування

Гіпогаламо-гіпофізарно-гонадна система

Взаємодія гормонів (вісь ГГЯ виділена фіолетовим)

Гормональна система організму

Вісь гіпоталамус-гіпофіз-яєчка(гіпогаламо-гіпофізарно-гонадна система) – це гормонально взаємопов'язана система органів. Насінники (яєчка)ссавців є місцем формування статевих клітин та вироблення (Rommerts, 2004). - стероїд, який містить 19 атомів вуглецю і секретується сім'яниками, є андрогеном, що переважає у більшості ссавців. Тестостерон відіграє важливу роль у розмноженні ссавців: необхідний підтримки статевої функції, розвитку статевих клітин і вторинних статевих органів. У дорослих тварин він надає додатковий вплив на м'язову та кісткову тканини, кровотворні процеси, згортання крові, рівень ліпідів у плазмі крові, метаболізм вуглеводів та білків, психосексуальні та когнітивні функції. Під час формування статі у плода ссавців тестостерон призводить до маскулінізації структур Вольфа та викликає формування зовнішніх геніталій у вигляді мошонки та пеніса. Крім того, підвищення рівня тестостерону в період статевого дозрівання стимулює соматичний ріст та вірилізацію у хлопчиків.

Вироблення андрогенів у насінниках регулюється головним чином лютеїнізуючим гормоном (ЛГ), тоді як для формування статевих клітин потрібна скоординована дія фолікулостимулюючого гормону (ФСГ)та високої внутрішньо-насінникової концентрації тестостерону, який виробляється клітинами Лейдігапід впливом ЛГ (Rommerts, 2004). Паракринна взаємодія між клітинами Сертолі та статевими клітинами також є важливим компонентом регуляції сперматогенезу, хоча точна роль клітин Сертолі у регуляції розвитку статевих клітин погано зрозуміла.

Функція насінників регулюється за допомогою групи механізмів прямого та зворотного зв'язку, які функціонують на рівні гіпоталамуса, гіпофіза та насінників. Так, хвилеподібна секреція (гонадотропін-рилізинг гормону) стимулює секрецію ЛГ та ФСГ, яка в свою чергу регулюється шляхом ланцюга зворотного зв'язку за участю статевих гормонів, включаючи статеві стероїди, а також інгібін та активін.

Тестостерон може перетворюватися на під впливом . Переважно естрогени, а не тестостерон пригнічують вісь гіпоталамус-гіпофіз-яєчката знижують секрецію ендогенного тестостерону при введенні екзогенних препаратів.

Секреція гонадоліберину гіпоталамічними нейронами

Міграція нейронів, які продукують гонадоліберин, у процесі розвитку плода. Нейрони, що продукують гонадоліберії, походять з області нюхової платівки (Schwanzel-Fukuda, Pfaff, 1989) і мігрують вздовж нюхових нервів передній мозок і потім у місце свого остаточного розташування в гіпоталамусі. Така впорядкована міграція гонадоліберінпродукуючих нейронів вимагає скоординованої дії молекул, що визначають напрямок адгезійних білків, таких як продукт гена KALIG-1 та рецептор росту фібробластів, а також ферментів, які допомагають нейрональним клітинам прокладати свій шлях у міжклітинному просторі. Мутація будь-якого з цих білків може перешкодити процесу міграції та призвести до виникнення дефіциту гонадоліберину. У групи пацієнтів порушення такої онтогенетичної міграції гонадоліберінпродукуючих нейронів у їх остаточне місце локалізації в гіпоталамусі призводить до захворювання, яке носить назву ідіопатичного гіпогонадотропного гіпогонадизму, яке характеризується дефіцитом гонадоліберину і порушенням секреції гонадотропіну.

Гіпоталамус як інтегруючий центр чоловічої репродуктивної системи є інтегруючим центром репродуктивної системи і координує регуляторні сигнали з вищих центрів і зворотного зв'язку з гонад (Knobil, 1980; Crowley et al., 1991). До гіпоталамусу надходить інформація з центральної нервової системи, яка відображає вплив емоцій; стресу, світла, нюхових стимулів, температури та інших зовнішніх факторів. Сигнали зворотного зв'язку від гонад включають стероїдні гормони (тестостерон та естрадіол) та білкові гормони (інгібін та активін).

Регуляція ЛГ та ФСГ хвилеподібною секрецією гонадоліберину.Гонадоліберин є головним регулятором секреції гонадотропіну і збільшує секрецію ЛГ і ФСГ клітинами гіпофіза як in vitro, так і in vivo. Хвилястий характер секреції гонадоліберину має важливе значення для підтримки нормальної секреції ЛГ та ФСГ гіпофізом (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980; Shupnik, 1990; Crowley et al., 1991; Weiss et al., 19 Безперервне введення гонадоліберину або застосування довготривалих агоністів гонадоліберину призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ - явища, відомого як негативна регуляція (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Xарактер секреції гонадоліберину (амплітуда і частота секреторних викидом) визначає кількісний і якісний склад сскретируемых гонадотропінів (Belchetz et al., 1978; Haiscnleder et al., 1988, 1991; Kim ct al., 198; 198; 198; nik, 1990; Weiss ct al., 1992). Помітне збільшення частоти викидів гонадоліберину також призводить до втрати чутливості гонадотропних клітин та подальшого зменшення секреції ЛГ та ФСГ (Belchetz et al., 1978; Merccr et al., 1988; Shupnik, 1990). Електрофізіологічна активність гіпоталамічних нейронів, які продукують гонадоліберин, взаємопов'язана з його періодичними секреторними викидами.

Періодичне застосування гонадоліберину індукує транскрипцію гена LH-р in vitro (Wicrman ct al., 1989; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Безперервне введення гонадоліберину посилює транскрипцію тільки а-гену, але не генів Р-субодиниці ЛГ або ФСГ (Haiscnleder ct al., 1988). Періодичне застосування гонадоліберину також змінює поліаденіліронування мРНК складової ЛГ (Weiss ct al., 1992). Частота стимуляції гонадоліберином має важливе значення для диференціальної регуляції генів LH-Р і FSH-бета (Haiscnlcdcrct al., 1988). Болес висока частота посилює a-гени та LH-бета, a нижча - FSH-бета, що стало підставою для припущення про те, що зміни частоти викидів гонадоліберину можуть бути одним з механізмів регуляції вироблення двох функціонально різних гонадотропінів за допомогою одного гіпоталамічного рилізинг-гормону (Haisr). Безперервна інфузія гонадоліберину або застосування агоніста гормону призводить до зниження рівня мРНК LH-p, у той час як рівень мРНК LH-a залишається підвищеним (Haiscnlcdcr ct al., 1988; Kim ct al., 1988a. 1988b; Yuan ct al.).

Значна частина інформації щодо фізіології секреції гонадоліберину була отримана при дослідженні хвилеподібного характеру змін рівня ЛГ та ФСГ у чоловіків і жінок у нормі, а також при вивченні ефектів гормонзамінної терапії з використанням гонадоліберину у хворих з ідіоматичним гіпогонадотронпим гіпогонадизмом (Urban18, al. C9). Дослідження таких пацієнтів з гіпоталамічним дефіцитом гонадоліберину показують, що періодичне внутрішньовенне введення цього гормону в кількості 25 нг-кг"1 дозволяє відтворити нормальну хвилеподібну секрецію ЛГ з усіма се особливостями (Crowley ct al., 1991). Піковий рівень гонадоліберину0 нагадує той, який можна виявити у приматів у разі прямого забору крові з портальної системи гіпофіза. ості до гонадоліберину ЛГ-продукуючих нейронів (Rebar et al., 1976) Зниження частоти пульсів гонадоліберину або збільшення інтервалу між ними підвищує амплітуду подальшого секреторного викиду ЛГ. Існує лінійна залежність між логарифмом дози Spratt et al., 1986; Whitcomb та ін., 1990). У дорослих чоловіків амплітуда підвищення рівня ЛГ у відповідь гонадоліберії значно перевищує амплітуду підвищення рівня ФСГ.

Інтенсивний забір крові у здорових чоловіків та жінок виявив великий набір характеристик хвилеподібної зміни рівня ЛГ (Urban et al., 1988). Середні характеристики показників коливань рівня ЛГ у чоловіків, за даними одного з недавніх досліджень (Urban ct al., 1988), мають такий вигляд; інтервал між секреторними викидами 55 хв, тривалість піків ЛГ 40 хв, амплітуда піків ЛГ 37 % від вихідного рівня (збільшення на 1,8 mLU-мл-1); ній гормону. Частота забору крові та підхід, що використовується для кількісної оцінки параметрів коливань рівня гормону, можуть значно впливати на ймовірність їх помилкової оцінки (Urban et al., 1988).

Вплив гонадоліберину на гонадотропні клітини здійснюється за допомогою їх зв'язування зі специфічними мембранними рецепторами, що призводить до агрегації рецепторів та кальційзалежного виділення ЛГ (Conn ct al., 1981, 1982).

Секреція гонадотропіну в гіпофізі

Функціональна будова та розвиток гіпофіза

Великі дані імуноцитологічних досліджень свідчать про те, що секреція ЛГ та ФСГ у гіпофізі відбувається у клітинах одного типу (Moricrty, 1973; Kovacs ct al., 1985). Гонадотропи - клітини, що секретують ЛГ і ФСГ, становлять приблизно 10 - 15% від загальної кількості клітин аденогіпофіза () (Moricrty, 1973; Kovacs et al., 1985) і розташовуються розсіяно по всьому аденогіпофіза поблизу кровоносних капілярів. Вони легко виявляються в гіпофізі плода і нестатевозрілих особин (Childs ct al., 1981), проте їх кількість до моменту статевого дозрівання залишається невеликою. Кастрація призводить до збільшення кількості, і навіть розміру гонадотропних клітин. Клітини аденогіпофіза походять від загальних мультипотентних клітин або клітин-попередників. Генетичний аналіз мутацій, пов'язаних із порушеннями функції гіпофіза, що виникають у процесі розвитку організму, дозволили виявити молекулярні механізми розвитку гіпофіза та виділення окремих клітинних лінії (Ingraham et al., 1988; Scully, Rosenfield, 2002). Розвиток ембріона гіпофіза та різних типів його клітин керується скоординованою в часі експресією низки транскрипційних факторів, що містять гомеодомен. Три гомеобокссодержащих гена Lbx3, Lbx4 і Titfl відіграють важливу роль у ранньому органогенезі (Scully, Rosenfeld, 2002). Для клітинної спеціалізації та проліферації диференційованих клітин необхідна експресія транскрипційних факторів Pitl та Propl: Pitl містить у своєму складі POU-сценіфічний та ДНК-зв'язуючий POU-гомеокомпонент (Scully, Rosenfeld, 2002). Ген Propl кодує транскрипційний фактор з одним ДНК-зв'язуючим компонентом. Мутації Pitl асоційовані з дефіцитом соматотропного гормону (СТГ), тиреотропного гормону (ТТГ) та пролактину, а мутації Propl крім дефіциту СТГ, пролактину та ТСГ пов'язані з нестачею ЛГ та ФСГ. Експресії Propl та Pitl передує експресія гена HESX1, мутації в якому пов'язані з септоптичною дисплазією та пангіпопітуітаризмом (Parks et al., 1999).

Біохімічна будова та молекулярна біологія ЛГ та ФСГ

Сімейство гіпофізарних гормонів, що мають глікопротеїдну природу, включає ЛГ, ФСГ, ТСГ та (ХГ) (Sairam, 1983; Ryan ct al., 1987; Gharib ct al., 1990). Всі ці гормони є гетеродимерами, що складаються з а-і P-складових. Первинна послідовність р-складових ЛГ, ФСГ, ТТГ і ХГ різних видів практично ідентична, біологічна специфічність гормонів визначається різнорідними P-складовими. Значна гомологія між двома складовими свідчить про їхнє загальне походження від загального предкового гена. Кожна субодиниця окремо не має біологічної активності, вони можуть впливати тільки після формування гетеродимеру. У складі гетеродимеру вони з'єднуються дисульфідними зв'язками, розташування цистеіо-вих залишків має велике значення для правильного укладання та формування тривимірної структури глікопротеїду (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987; Gharib et al., 1990); a-складова ЛГ містить два вуглеводні ланцюги, пов'язані з залишками аспарагіну, тоді як до складу p-складова їх може входити одна або дві (табл. 21.1) (Baezinger, 1990); P-складова ХГ, крім того, містить О-пов'язані олігосахариди, яких немає у складі димера ЛГ (Cole ct al., 1984). Незважаючи на те, що вільні незв'язані а-субодиниці скрипуються гіпофізом у кров'яне русло, прийнято вважати, що секреція вільних P-складників таким шляхом практично не відбувається. Виникнення хоріонічного гонадотропіну як самостійного гонадотропіну в ході еволюційного розвитку відбулося порівняно недавно (Komfeld, Kornfcld, 1976; Fiddcs ct al., 1984). На відміну від ЛГ, який можна виявити в гіпофізі значної кількості видів, ХГ знайдено лише у плаценті деяких видів ссавців, а саме у коней, бабуїнів та людини (Fiddcs et al., 1984); а- і p-складові ЛГ та ФСГ кодуються різними генами (Fiddes et al., 1984). p align="justify"> Кластер генів p-складові ЛГ-ХГ у людини включає сім ХГ-подібних генів, один з яких - ген liLH-бета (Fiddes ct al., 1984). Загальна організація гена р-субодиниці ЛГ, що складається з чотирьох екзонів і трьох нітронів, подібна до будови генів р-субодиниць інших глікопротеїдних гормонів.

Регуляторна роль ЛГ

Секреція тестостерону клітинами Лейдіга знаходиться під контролем ЛГ, який зв'язується з рецепторами, пов'язаними з G-білком, на клітинах Лейдіга та активує сигнальний шлях циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Рецептор лютеїнізуючого гормону-хоріопічного гонадотропіну (ЛГ-ХГ-рецептор) характеризується гомологією з іншими рецепторами, пов'язаними з G-білком, такими як родопсин, адренергічні, ФСГ-і ТТГ-рецепторами (McFarland et al., 1989; Sprengel et al. Рецептори, пов'язані з G-білком, є трансмембранними білками, що володіють загальним структурним мотивом, що включає сім проникаючих через мембрану доменів. Ці сім доменів розташовані на карбоксильному кінці молекули, що містить також невелику ділянку з цитоплазматичною локалізацією. У його послідовності знаходяться кілька серинових і треонінових залишків, які можуть зазнавати фосфорилування (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990).

Лютеїїзуючий гормон стимулює активність ферменту, що розщеплює бічні ланцюги, (side-chain cleavage enzyme) (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) - ферменту, асоційованого з цитохромом Р450, який каталізує перетворення (холестерину в прегненолон. холестерину до ферменту, що розщеплює бічні ланцюги, таким чином, збільшуючи ефективність реакції перетворення холестерину в прегненолон (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982).Регуляторний білок стероїдогенезу Біосинтеза тестостерону (Clark, Stocco, 1996) Периферичний рецептор бензодіазипіну, мітохондріальний білок, що зв'язує холестерин, який бере участь у транспорті холестерину і представлений у великій концентрації на зовнішній мітохондріальній мембрані, також пропонується на роль активного регулятора. До довготривалих ефектів ЛГ відносяться стимуляція експресії генів та синтезу ряду ключових ферментів шляху біосинтезу стероїдів, включаючи фермент, що розщеплює бічні ланцюги, 3-р-гідроксистероїд дегідрогеназу, 17-а-гідроксилазу і 17,20-ліазу (Simpson, 187. Незважаючи на те, що ЛГ активує також сигнальний шлях фосфоліпази, залишається незрозумілим, наскільки це має важливе значення для ЛГ-опосередкованої стимуляції вироблення тестостерону. Крім того, у контролі стероїдогеієзу в клітинах Лейдіга беруть участь інсуліноподібний фактор росту I; білки, що пов'язують інсуліноподібний фактор зростання; інгібіни, активіни, трансформуючий фактор росту-p, епідермальний фактор росту, інтсрлейкін-1, основний фактор росту фібробластів, гонадоліберії, вазопресин та ще одна група погано охарактеризованих мітохондріальних білків.

Регуляторна роль ФСГ у самців ссавців

ФСГ зв'язується зі специфічними рецепторами клітин Сертолі та стимулює вироблення ряду білків, серед яких інгібінподібні пептиди, трансферин, андрогензв'язуючий білок, рецептор андрогенів та 7-глутамілтранспептидазу. Водночас роль ФСГ у регуляції процесу сперматогенезу залишається малозрозумілою. Переважає точка зору, згідно з якою ЛГ діє на клітини Лейдіга, стимулюючи вироблення у великій кількості тестостерону (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Потім тестостерон впливає на сперматогонії та сперматоцити, ініціюючи процес їхнього мейотичного поділу. Передбачається, що ФСГ необхідний для спермогенезу, тобто процесу дозрівання, в якому спррматіди розвиваються в зрілі сперматозоїди. Однак дані експериментів на тваринах та дослідженнях пацієнтів з ідіопатичним гіпогонадотропним гіпогонадизмом після лікування гонадотропінами показують, що ФСГ відіграє більш складну роль у підтримці кількісно нормального сперматогенезу.

У щурів та нелюдинаподібних приматів тестостерон сам по собі може підтримувати сперматогенез у разі застосування після видалення гіпофіза або перерізання ніжки гіпофіза (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Однак, якщо тестостерон застосовується через деякий час (через кілька тижнів або місяців) після подібної операції, його ефективність щодо відновлення сперматогенезу суттєво знижується. Сперматогенез, який підтримується у самців гризунів і нелюдиноподібних приматів з віддаленим гіпофізом шляхом введення тестостерону, є якісно, ​​але не кількісно нормальним (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Найефективнішою для повторної ініціації сперматогенезу проти тестостероном виявилася його комбінація з ФСГ (Stager et al., 2004). Таким чином, незважаючи на те, що ЛГ сам по собі може підтримувати або повторно ініціювати сперматогенез, для кількісно нормальної продукції сперми необхідний ФСГ.

У чоловіків, у яких дефіцит ЛГ та ФСГ виник у препубертатному віці, ЛГ або хоріонічний гонадотропін людини самі по собі не можуть ініціювати сперматогенез (Bardin et al., 1969; Matsumoto et al., 1983, 1984; Finkel etal., 19). Однак якщо дефіцит гонадотропінів розвивається після того, як у пацієнта відбулося статеве дозрівання, ЛГ та чХГ можуть самостійно ініціювати повторно якісно нормальний сперматогенез (Finkel et al., 1985). Таким чином, ФСГ необхідний для ініціації процесу сперматогенезу, але після його початку для підтримки досить високих доз тестостерону. Цей факт дозволяє припускати, що ФСГ може брати участь у певному вигляді "програмування", що відбувається в період статевого дозрівання, після чого ЛГ може самостійно підтримувати процеси розвитку та дозрівання статевих клітин.

Концентрація андрогенів у сім'яниках набагато вища, ніж у сироватці крові. Однак щодо високого рівня тестостерону в сім'яниках існують досить суперечливі думки (Sharpe, 1987; Sharpe etal., 1988; Stager etal., 2004). Наприклад, стимулюючий ефект екзогенного тестостерону па сперматогенез у щура не пов'язаний із пропорційним збільшенням його внутрішньосемеїнікового рівня. У дорослих мавп з віддаленим гімофізом або після введення антагоїстів гонадоліберину, яким вводили тестостерон, спостерігається пряма залежність між рівнем тестостерону в сім'яниках та сперматогенезом (Stager et al., 2004). Метод посмертного збору тканин сім'яників впливає на оцінки внутрішньонасіннєвої концентрації тестостерону (Stager et al., 2004). Таким чином, взаємозв'язок між внутрішньонасінниковою концентрацією тестостерону, ФСГ та сперматогенезом залишається малозрозумілим. Рецептори андрогенів виявляються на клітинах Сертолі та перитубулярних клітинах, на деяких клітинах Лейдига та ендотеліальних клітинах невеликих артеріол. У той же час нам невідомо про наявність андрогенних рецепторів на статевих клітинах. Вважають, що вплив андрогенів на сперматогенез опосередковано через клітини Сертолі, хоча можливо, що тестостерон може також безпосередньо впливати на розвиток статевих клітин. Тестостерон впливає на секрецію білків як сферичними спсрматидами, так і клітинами Сертолі. Максимальна експресія андрогенних рецепторів спостерігається в стадії VI-VII сперматогенного епітелію, тестостерон регулює апоптоз статевих клітин залежно від стадії їх розвитку.

Для трансдукції сигналу ФСГ до статевих клітин потрібно участь клітин Сертолі, оскільки рецептори ФСГ є на цьому типі клітин, але відсутні на статевих клітинах. Рецептор ФСГ також являє собою поліпептид, пов'язаний з G-білком, що складається з глікозильованого позаклітинного домену, який з'єднується з С-кінцевою ділянкою, що містить 7 трансмембранних ділянок (Sprengel et al., 1990).

Зворотній зв'язок у регуляції секреції лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів

Зворотне регулювання за допомогою тестостерону

Тестостерон займає важливе місце у регуляції секреції гонадотропінів у самців за допомогою зворотного зв'язку. У ряду експериментальних тварин після кастрації різко підвищується рівень ЛГ та поступово ФСГ (Yamamoto et al., 1970; Badger et al., 1978). Після кастрації підвищується рівень мРНК ЛГ-а та I (Gharib et al., 1986) та ФСГ-р (Gharib et al., 1987), при цьому зміни вмісту ФСГ-а виражені значно меншою мірою.

Посткастраційне підвищення вмісту ЛГ у сироватці крові та рівня мРНК ЛГ-р обумовлено як зміною кількості гонадотропних клітин, так і гіпертрофією окремих гонадотропів (Childs et al., 1987). Введення тестостерону, розпочате одразу після кастрації або незабаром після неї, може послаблювати післякастраційне зростання рівня мРНК ЛГ-а та -р, а також рівня ЛГ у сироватці крові, проте незначно впливає на рівень мРНК ФСГ-р (Gharib et al., 1986, 1987).

Тестостерон надає комплексний вплив на секрецію та синтез ФСГ

Сумарний ефект in vivo застосування тестостерону у чоловіків у нормі полягає у зниженні рівня ФСГ у сироватці крові (Swerdloff et al., 1979; Winters et al., 1979). Однак прямий вплив тестостерону на виділення ФСГ на рівні гіпофіза стимулюючий (Steinberg, Chowdhury, 1977; Bhasin et al., 1987; Gharib et al., 1987). У культурі ізольованих клітин гіпофіза тестостерон збільшує виділення ФСГ у середу (Steinberg, Chowdhury, 1977). Це супроводжується збільшенням рівня мРНК ФСГ-р у 3-4 рази (Gharib et al., 1990). У інтактних самців миші при блокуванні дії гонадоліберину шляхом застосування його антагоніста тестостерон підвищує рівень ФСГ дозозалежним чином (Bhasin et al., 1987). Показано, що у кастрованих тварин, яким вводили антагоніст гонадоліберину, введення тестостерону в дозах, що поступово збільшуються, супроводжується зростанням рівня ФСГ у сироватці крові. Ці дані показують, що стимулюючий ефект тестостерону на рівень ФСГ у сироватці крові опосередкований не так впливом на гонадальний інгібітор ФСГ, як безпосереднім впливом на рівні гіпофіза. Тестостерон підвищує рівень мРНК ФСГ-р, але з ЛГ-р. У той же час у інтактних самців тварин тестостерон пригнічує стимульовану гонадоліберином секрецію ФСГ, що призводить до зниження рівня ФСГ у сироватці крові.

При введенні людині та щурам тестостерон в нормі пригнічує секрецію ЛГ (Santen, 1975; Matsumoto et al., 1984; Veldhuis et al., 1984). Такі переважні ефекти виявляються переважно на гіпоталамічному рівні - цей висновок підтверджує факт зниження тестостероном частоти секреторних викидів ЛГ у чоловіків з нормальними гонадами (Matsumoto, Bremncr, 1984; Schcckter et al., 1989; Finkclstcin et al., 19). Андрогени не мають прямого впливу на рівень мРНК ЛГ-р у моношаровій культурі клітин гіпофіза щура. Подібним чином у самців щурів після введення антагоніста гонадоліберину введення тестостерону, в дозах, що поступово збільшуються, призводить тільки до зростання рівня мРНК ФСГ-р, але не мРНК ЛГ-р (Bhasin et al., 1987). На відміну від щурів у людей, хворих на ідіоматичний гіпогонадотропний гіпогонадизм, амплітуда коливань ЛГ, викликаних і підтримуваних періодичним введенням гонадоліберину, зменшується після введення тестостерону, що свідчить про те, що у людини тестостерон надає додатковий вплив на рівні гіпофізу, ослабляючи. et al., 1984; Schekter et al., 1989; Finkelstein et al., 1991a). Ці дослідження показують, що у чоловіків тестостерон або один з його метаболітів пригнічують секрецію гонадотропіну на рівні гіпофіза та гіпоталамуса.

Інгібуючий ефект тестостерону опосередкований безпосередньо тестостероном та опосередковано його метаболітами – естрадіолом та дигідротестостероном. Застосування інгібіторів ароматази або 5-а-редуктази супроводжується збільшенням концентрації ЛГ, що узгоджується з уявленнями про роль естрадіолу та дигідротестостерону у посиленні інгібуючого впливу тестостерону в ланцюги зворотного зв'язку (Santen, 1975; Finkelstein et al., 1991b; 1991b; Однак застосування не піддається ароматизації андрогену дигідротестостерону також пригнічує секрецію ЛГ відповідно до припущення про те, що а

Багато хто вважає, що репродуктивне життя жінки – все, що пов'язане менструальним циклом, із заплідненням, з вагітністю та пологами – це все, грубо кажучи, відбувається «внизу живота». Звичайно, це не так, і навіть якщо розбиратися тільки з менструальним циклом і менструацією, можна дізнатися наступне.

При менструальному циклі відбуваються періодичні зміни у всьому організмі жінки, починаючи з самого верху, адже забезпечити зачаття і розвиток плоду тільки низ живота не в змозі.

Навіть сама менструація - це не просто кровотеча внаслідок відторгнення непотрібного ендометрію. Це результат двофазного циклу, що регулюється «злагодженою грою» цілого оркестру інструментів.

І найважливішу роль ньому грає середня ланка, що пов'язує підлеглі структури мозку і доводять ці командні сигнали із застосуванням зворотний зв'язок до головної ендокринної залози жіночих статевих органів – яєчників. Це так звана гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова система.

Але було б несправедливо розповісти тільки про цю одну структуру, не торкнувшись «крайніх» відділів: адже є дещо, головніше за гіпоталамус, і є структури, які перебувають у підпорядкуванні у яєчників. Разом усі ці структури становлять п'ять основних рівнів регуляції, і завдяки їхній роботі існує людство. Перерахуємо їх, починаючи з найголовніших:

• кора головного мозку;
• гіпоталамус;
• гіпофіз;
• яєчники;
• матка;
• інші органи – мішені, що регулюються статевими гормонами (піхва, молочна залоза).

Розглянемо коротко, як впливають на жіночу репродуктивну функцію ці рівні ієрархії, об'єднані в одну систему завдяки складній та багатоступінчастій системі зворотного зв'язку.

Говорячи примітивною мовою, саме корою ми «мислимо». Кора головного мозку (принаймні для людини) є найскладнішою структурою, відомою нам у всьому вивченому світі. Але це зовсім не означає, що жінка, «подумавши», може свідомо затримувати чи прискорювати менструальний цикл, викликати овуляцію за бажанням і творити інші чудеса. Роль кори зовсім інша.

Кора інтегрує всі сигнали із зовнішнього світу, формує цілісну картину, і, крім нашої волі, формує нейрохімічні сигнали, які представлені нейромедіаторами. Так, відомі ендорфіни або «гормони задоволення» ГАМК – ергічна та серотонінова система, адреналін та норадреналін. Ці сигнали досягають гіпоталамуса і підпорядковують його своїй волі.

Гіпоталамус

Гіпоталамічні нейрони, виконуючи накази з головного центру, секретують дуже багато так званих рилізинг – факторів, але нас цікавить гонадотропін – рилізинг – гормон. Саме з цієї речовини, яка є «командиром» для гонадотропних гормонів гіпофіза, і починається гіпоталамо – гіпофізарно – яєчникова «вісь».

Як це відбувається? Ми бачимо складну та пов'язану роботу нейромедіаторів: дофамін допомагає секретувати гонадотропний рилізинг – фактор, але при цьому одночасно впливає на нижчий рівень – на гіпофіз, гальмуючи синтез пролактину.

Норадреналін допомагає в момент овуляції синтезувати і секретувати в кров гіпоталамічний рилізинг - фактор, а на серотонін випадає завдання контролювати лютеїнізуючий гормон, який також виробляється в гіпофізі, тобто "нижче" гіпоталамуса.

Опіати або енкефаліни та ендорфіни, гормони задоволення», воюють проти дофаміну, пригнічують секрецію лютеїнізуючого гормону. До всього іншого, в гіпоталамусі, першій ланці цієї системи, крім рилізинг-ліберинів, які стимулюють роботу гіпофіза та сприяють вивільненню в кров його гормонів, виробляються ще й статини, які забороняють активність гіпофіза та гальмують вироблення його гормонів.

Що стосується гонадотропного фактора, який нас цікавить, то він повільно виділяється в кров шляхом пульсації, яка відбувається з частотою приблизно 1 викид кожні годину-півтори. У жінок ритм цієї секреції гонадоліберину трохи змінюється: частіше викиди відбуваються перед овуляцією, а в другу прогестеронову фазу циклу їх частота мінімальна.

Гіпофіз

Ця невелика сіро-рожева кулька, величиною з велику горошину, відіграє винятково важливу роль у нормальній регуляції менструального циклу: вона виділяє гонадотропні гормони - ФСГ або фолікулостимулюючий гормон, і ЛГ або лютеїнізуючий гормон. Також із гормонів гіпофіза, що мають відношення до репродуктивної функції, відноситься пролактин.

Гіпофіз є органом, який може виділяти гонадотропні гормони як тонічно (постійно), так і циклічно (періодично). У першому випадку результатом є така робота яєчників, як постійний цикл розвитку фолікулів та синтез естрогенів. В результаті циклічного процесу виникає чергування естрогенової та прогестеронової фази і формується їхнє високе, пікове значення перед овуляцією. Що роблять ці гормони? Ось основні ефекти:

• ФСГ відповідає за постійне, почергове зростання та дозрівання фолікулів, кількість яких закладено внутрішньоутробно та за продукцію естрогенів;
• ЛГ викликає утворення андрогенів (які є попередниками естрогенів), допомагає фолікулу розірватися і яйцеклітині вийти. Цей гормон також стимулює утворення прогестерону шляхом перебудови гранульозних клітин (залишків фолікула після виходу яйцеклітини);
• Пролактин викликає підготовку організму до вагітності, пологів та грудного вигодовування: викликає зростання молочних залоз, стимулює синтез молока в них, сприяє ліполізу, або розщепленню жиру. Трохи знижує кров'яний тиск, а високої концентрації гальмує дозрівання фолікулів.

Яєчники

Яєчники – це слухняний виконавчий орган, виконує волю гіпоталамуса і гіпофіза, але він «відігрується» на підлеглих структурах – наприклад, на ендометрії. Завдання яєчників – виробляти зрілі яйцеклітини, готувати їх до запліднення. А для цього потрібно, щоб спочатку дозрів фолікул.

Саме ця освіта є основною структурною та діючою одиницею яєчників. Усього науці відомі чотири типи фолікула, але насправді це різні стадії розвитку одного і того ж фолікула.

Примордіальні фолікули утворюються ще на етапі внутрішньоутробного розвитку, і в них міститься половинний набір хромосом, так званий гаплоїдний. Вони продовжують існувати все життя. Всього в обох яєчниках у дівчинки на момент народження знаходиться близько півмільйона таких первинних зародкових фолікулів, кожен з яких є яйцеклітиною. Саме примордіальні фолікули починають посилено розмножуватися та дозрівати, під впливом гормонів, які виділяє гіпофіз.

Спочатку виникає первинний фолікул, потім вторинний фолікул і фолікул дозріває. Усередині фолікула знаходиться зріла, готова до запліднення яйцеклітина. Тепер необхідний розрив фолікула і цей процес також контролюється гормонами гіпофіза.

Кожна жінка протягом одного менструального циклу витрачає один фолікул, який поступово проходить усі стадії дозрівання, включаючи овуляцію. Неважко порахувати, що за весь дітородний або фертильний вік у жінки зазвичай буває близько 400 менструальних циклів, якщо навіть уявити, що кожен цикл триває один місяць. Інші фолікули поступово піддаються атрезії і не використовуються. Таким чином, жінка витрачає лише 0,1% від закладених їй природою фолікулів.

Після того як відбулася овуляція, під впливом лютеїнізуючого гормону вступають клітини, які раніше становили мембрану фолікула. Тепер, коли яйцеклітина вийшла, ці клітини формують структуру, що називається жовтим тілом.

Жовте тіло продукує гормон прогестерон, який готує жіночий організм до вагітності. Але в тому випадку, якщо запліднення не відбулося, жовте тіло, пропрацювавши «вхолосту», через 2 тижні повністю припиняє свою діяльність і зникає. У тому ж випадку, якщо настає вагітність, виникає довго існуюче жовте тіло вагітності.

Тому кожній жінці неважко запам'ятати, що кожен менструальний цикл знаходить своє відображення в яєчниковому циклі, і він складається з 2 послідовних фаз: фолікулярної та лютеїнової.

Перша фаза починається відразу після місячних і закінчується виходом дозрілої яйцеклітини або овуляцією. Також фолікулярна фаза називається естрогеновою, оскільки саме в цей період фолікули синтезують гормон естрадіол, а також інші гормони, які зумовлюють жіночий фенотип.

Друга фаза - лютеїнова або прогестеронова, є завершальною фазою, і є підготовкою жіночого організму до вагітності, продовжуючись від овуляції і до настання місячних або до настання вагітності.

Гормони

Говорячи про гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову осю, слід пам'ятати, що на кожному з цих етапів йде вироблення гормонів, а також відповідь нижчележачих ієрархічно підлеглих відділів методом зворотного зв'язку вищим. Яєчник також повністю вписується в цю ієрархію та секретує три основні типи статевих стероїдних гормонів.

Це естрогени, серед яких лідирує естрадіол, це гестагени, серед яких головним є прогестерон, та чоловічі статеві гормони чи андрогени. У їх виробництві беруть участь клітини гранульозної мембрани або гранульози, клітини, які знаходяться всередині фолікула та складають його оболонку, а також жовте тіло.

Ми не детально описуватимемо ефекти гормонів, оскільки ці питання висвітлені у відповідних статтях. Розглянемо той орган, що лежить поза яєчникової осі і ще нижче в ієрархії соподчинения. Матка – головний «виконавець» гормональних наказів яєчників

Саме матка, її м'язовий шар - міометрій, її внутрішня поверхня, що вистилає або ендометрій, піддається циклічній зміні - в першу чергу під впливом гормонів яєчників.

Для першої фази менструального циклу або для фолікулярної фази характерним буде потовщення та підвищене харчування м'язової оболонки матки або гіпертрофія. Для другої фази або лютеїнової буде характерна гіперплазія, тобто збільшення числа клітин.

Цікаво, що, незважаючи на велику кількість гормонів, починаючи від гіпоталамічних рилізинг - факторів, кортикальних нейропептидів, гонадотропних гормонів гіпофіза - матка «слухається» безпосередньо наказів тільки яєчникових гормонів. Це дуже нагадує знаменитий середньовічний принцип: "васал мого васала - не мій васал".

Це дуже мудре природне рішення, і кожен орган, що лежить нижче, слухається тільки свого безпосереднього начальства. Виняток із цієї схеми, мабуть, є лише для кортикальних нейропептидів. Вони впливають як на гіпоталамус і вироблення ліберинів і статинів, а й у функцію секреції гормонів гіпофіза.

Ендометрій при правильному регулюванні циклу послідовно проходить кілька фаз: це регенерація, проліферація, секреція та десквамація. Остання фаза іншими словами і означає менструальну кровотечу, під час якої забирається непотрібний черговий епітелій.

Зміни

Після проходження місячних та закінчення попереднього циклу, починає знову регенерувати епітелій. Це відбувається на 3-4-й день нового менструального циклу. Потрібно пам'ятати, що в цей час внутрішня поверхня матки є великою раною, нехай і запрограмованою природою, і саме в цей час жінкам потрібно найбільше берегтися від простудних захворювань.

Друга фаза або проліферація маткового епітелію повністю відповідає фолікулярній фазі яєчника та проходить на рівні під контролем естрогенів. Гістологічно виділяють три періоди у цій фазі, і різниця між ними – у структурі маткового епітелію. Вона змінюється під впливом естрогенів та закінчується овуляцією.

Після овуляції, коли жовте тіло починає продукувати прогестерон, в ендометрії починається фаза секреції. Залози ендометрію максимально розвиваються, розширюються їх просвіт, і приблизно на 20 - 21 день менструального циклу ендометрій є найбільш розвиненим, найбільш поживним для можливої ​​імплантації заплідненої яйцеклітини.

У тому випадку, якщо запліднення не відбулося, стадія секреції завершується в середньому від 24 до 27 дня циклу. У яєчнику тим часом закінчується регрес жовтого тіла, і втрачається «утримання» розвиненого епітелію прогестероном.

В результаті розвинений епітелій зморщується, його товщу починають пронизувати осередкові крововиливи, волокниста структура ендометрію починає роз'єднуватись і розплавлятися. На цій фазі, що відповідає 26 та 27 дню нормального циклу, у гістологічних препаратах ендометрію можна побачити значні ознаки ішемії. Гістологи називають цей період «анатомічною менструацією».

Ця назва виникла тому, що клінічно кровотечі ще немає, ендометрій утримується, але він не здатний без прогестерону більше мати нормальну структуру.

При нормальному циклі на 28 або 29 день починається планова кровотеча, яка виникає внаслідок тривалого артеріального спазму дрібних судин ендометрію. Виникають внутрішньосудинні тромби, капіляри стають крихкими та ламкими, тканина ендометрію просочується кров'ю, судини розриваються та виникають місячні.

На жаль, обсяг цієї статті не дозволяє розповісти навіть коротко про те, як численні гормональні взаємини між гіпоталамусом, гіпофізом, яєчниками впливають не тільки на матку, а й на маткові труби, стан слизової оболонки піхви, молочні залози.

Але викладеного обсягу інформації цілком вистачить для того, щоб запам'ятати: порушення функції гіпоталамо - гіпофізарно - яєчникової системи можуть протікати з різними клінічними симптомами. Це відсутність місячних та безплідність, маткова кровотеча в середині циклу, відсутність овуляції, звична втрата вагітності та інші симптоми та ознаки, які іноді здаються різними та незв'язаними між собою.

Також слід пам'ятати, що різні вроджені конституційні аномалії та спадкові захворювання також можуть призводити до нестачі гормональної активності.

Зазвичай основний фахівець, який займається питаннями ендокринної репродуктології – це гінеколог-ендокринолог. Але в тих випадках, коли порушення відбулися в головному мозку, то тут можуть допомогти не тільки ендокринологи, але іноді і нейрохірурги, особливо, якщо йтиметься про аденоми гіпофіза, і подібні стани.

Менструальний цикл продовжується від першого дня останньої менструації до першого дня наступної. У більшості жінок цикл триває 28 днів, однак нормальним може вважати цикл 28 +/- 7 днів з крововтратою 80 мл.

Тобто нормальним можна вважати менструальний цикл тривалістю 21 день від початку менструації до початку наступної менструації, 28 днів, 35 днів і все, що в проміжку від 21 до 35 днів. Головне тут - регулярність, наприклад, кожен цикл 28 днів, чи 35 днів, і якщо один цикл тривалістю 21 день, другий 28, третій 35, це порушений цикл.

Оскільки в більшості випадків у жінок відзначається менструальний цикл тривалістю 28 днів, ми розглядатимемо зміни, що відбуваються в організмі, саме з урахуванням 28-денного циклу. Однак ці зміни додаються до регулярного циклу будь-якої тривалості із зазначених вище.

Нормальний менструальний цикл поділяється на дві основні фази:

1. фолікулінова (фолікулярна, секреторна) фаза - фаза росту фолікула, в період якої настає дозрівання яйцевої клітини;

2. лютеїнова (проліферативна) фаза - фаза жовтого тіла яєчника, гормональна функція якого визначає "готовність матки" до сприйняття заплідненого яйця.

При 28 денному менструальному циклі фолікулярна і лютеїнова фази рівні, складають 14 днів і розділені між собою фазою овуляції, що додатково виділяється, - виходом яйцеклітини з фолікула.

Гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковий цикл.

Безпосереднє регулювання репродуктивної функції здійснюється гіпоталамусом, який має дві зони, пов'язані з функціонуванням репродуктивної системи:

• гіпофізотропну (медіобазальна область з аркуатними ядрами – осциляторами цирхорального ритму РГ ЛГ) – відповідає за секрецію гонадотропінів
• преоптико-супрахіазматичну – відповідає за зростання фолікулів та підвищення продукції естрогенів (стимулює)

Гіпоталамус виконує та інші функції, до яких входить регуляція статевої поведінки, контроль за температурою тіла, перебігом вегето-судинних реакцій та багато іншого. Кожна з цих функцій асоційована з якоюсь зоною гіпоталамуса, представленої тілами нейронів, що утворюють гіпоталамічні ядра, згруповані в нейросекреторні системи: великоклітинну нейросекреторну систему, що продукує окситоцин і вазопресин і дрібноклітинну нейросекреторну систему (саму гіпофізотропну виділення відповідних гормонів передньої частки гіпофіза Найбільш вивчені з них – система гонадотропін рилізинг гормонів та туберогіпофізарна дофамінова система.

Нейрони за допомогою аксонів та синапсів контактують з різними відділами мозку. Контакт гіпоталамуса та гіпофіза отримав назву гіпоталамо-гіпофізарної портальної системи, яка передає інформацію від гіпоталамуса до аденогіпофіза і навпаки зі струмом крові.

Передача інформації від гіпоталамуса до гіпофіза здійснюється за допомогою нейрогормону, який стимулює продукцію обох гонадотропінів - ЛГ (лютеїнізуючого гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону). Цей нейрогормон гіпоталамуса отримав назву "рилізинг гормон лютеїнізуючого гормону" (РГ ЛГ) або люліберін.

Люліберин стимулює виділення ЛГ та ФСГ передньою часткою гіпофіза. Виявити фоліберин досі не вдалося. Тому в даний час прийнято один термін для гіпоталамічних гонадотропних ліберинів - РГ ЛГ.

Нейросекрет (РГ ЛГ) по аксонах нервових клітин потрапляє в термінальні закінчення і далі в портальну кровоносну систему, в якій струм крові, як уже зазначалося, спрямований в обидві сторони: як гіпоталамусу, так і гіпофіза, що дозволяє здійснювати механізм зворотного зв'язку.

У людини РГ ЛГ синтезується в аркуатних ядрах медіобазального гіпоталамусу. Секреція генетично запрограмована і відбувається у певному пульсуючому режимі з частотою приблизно один раз на годину. Цей ритм отримав назву цирхорального (вартового).

Існує уявлення про подвійний механізм гіпоталамічної регуляції тропних функцій гіпофіза – стимулюючого та блокуючого. Однак до цього часу не вдалося показати наявність нейрогормону, що інгібує секрецію гонадотропінів. Але подвійний механізм гіпоталамічного регулювання тропних функцій можна виявити на прикладі контролю секреції пролактину.

Гіпоталамус - гіпофізу дає імпульс виконання синтезу і секреції їм гонадотропних гормонів, тобто. аркуатні ядра медіобазальної частини гіпоталамуса в цирхоральному ритмі виділяють у кров люліберин – рилізинг гормон лютеїнізуючого гормону. Для виконання якоїсь дії гормон повинен з'єднатися з рецептором. pілізинг гормон лютеїнізуючого гормону і з'єднується з рецепторами клітин гіпофіза, запускаючи в них каскад реакцій, кінцевим підсумком яких є виділення тропних гормонів. Оскільки ми розглядаємо статеву систему, то, відповідно, кінцевим підсумком буде виділення гіпофізом гонадотропних гормонів- ЛГ та ФСГ.

Насправді гіпофіз як заліза внутрішньої секреції виділяє багато гормонів. Залежно від морфологічних та функціональних показників виділяють два основні відділи гіпофіза:

1. передню частку – аденогіпофіз (є залозою внутрішньої секреції) і

2. задню частку – нейрогіпофіз(Не є залозою внутрішньої секреції)

Нейрогіпофізсекретує, але не синтезує два пептидних гормони: вазопресин (антидіуретичний гормон) та окситоцин. Ці гормони синтезуються супраоптичними і паравентрикулярними ядрами гіпоталамуса, звідки переносяться в нейрогіпофіз за аксонами, депонуються там і за відомих фізіологічних умов виділяються в кров.

Аденогіпофіз (передня частка гіпофіза) синтезує та секретує 6 тропних гормонів: ЛГ, ФСГ, пролактин (лактотропний гормон – ЛТГ), соматотропний гормон (СТГ), адренокортикотропний гормон (АКТГ), тиреотропний гормон (ТТГ).

Гонадотропні гормони– ЛГ та ФСГ – не є специфічними для статі та стимулюють функцію як чоловічої, так і жіночої статевої залози. Ми з вами розглядатимемо лише стимуляцію функції жіночої статевої залози, що, власне, і є регулюванням менструального циклу.

Всі гонадотропні гормони впливають на зростання та розвиток фолікулів, освіту та функцію жовтого тіла. Це є необхідною умовою виникнення вагітності. Пролактин, щоправда, більше вважається метаболічним гормоном, ніж гонадотропіном.

Біологічні ефекти гонадотропін досить різноманітні. Фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) стимулює ріст і дозрівання фолікула. Синтез естрогенних гормонів визначається впливом ФСГ та ЛГ. Дозрівання яєчної клітини (мейоз) пов'язане із впливом естрогенів. ЛГ стимулює виникнення жовтого тіла та його подальший розвиток. Утворення гормону жовтого тіла – прогестерону – знаходиться під контролем ЛГ та пролактину (ЛТГ).

Біосинтез гонадотропінів здійснюється під дією люліберину. - Гормону гіпоталамуса.Синтезовані гормони гіпофіза (ЛГ, ФСГ) депонуються у вигляді гранул у клітині та виділяються під спільною дією гормону гіпоталамуса (оптимальна імпульсна частота ГРГ-стимуляція) та стероїдних гормонів яєчника (зворотний зв'язок). За будь-яких відхилень у роботі цих систем рівень гонадотропінів змінюється.

Яєчник у пізню лютеїнову фазу менструального циклу отримує від гіпофізасигнал ФСГ - почати зростання і дозрівання фолікула. Цей сигнал (певна концентрація ФСГ в крові) присутня і в ранню фолікулінову фазу, після якої починається зниження концентрації ФСГ у зв'язку зі збільшенням концентрації естрадіолу, що продукується яєчником (механізм зворотного зв'язку - яєчник ніби звітує перед гіпофізом, що його наказ виконав). Зниження концентрації ФСГ до середини циклу переривається невеликим його піком, що збігається з піком ЛГ. Нещодавно з фолікулярної рідини виділено інгібін – речовина, що чинить інгібуючу дію на секрецію ФСГ.

ФСГ стимулює розвиток фолікула, зростання якого супроводжується певним рівнем секреції естрогенів. Максимальний рівень секреції естрогенів, що спостерігається на час овуляції, гальмує вплив на утворення ФСГ, що змінює співвідношення між ФСГ і ЛГ на користь останнього. Концентрація ЛГ збільшується і після досягнення оптимальних відносин між ФСГ і ЛГ (передовуляторний пік ЛГ) відбувається овуляція.

Поступове підвищення ЛГ спостерігається в пізню фолікулінову фазу, далі спостерігається різкий (іноді двофазний) передовуляторний пік та зниження протягом лютеїнової фази (пов'язане з концентрацією прогестерону).

ЛГ стимулює утворення та розвиток жовтого тіла, а комплексний вплив ЛГ та ЛТГ призводить до утворення та секреції жовтим тілом прогестерону.

Наростання вище за критичні показники рівня прогестерону призводить до гальмування продукції ЛГ, внаслідок чого розгальмовується утворення ФСГ. Цикл повторюється (не забуваймо, що цикл у нас від початку менструації до початку чергової менструації).

Оваріальні стероїди за механізмом зворотного зв'язку модулюють вплив на гіпоталамус і гіпофіз. Естрадіол збільшує частоту імпульсів ГРГ із відповідним збільшенням імпульсів секреції ЛГ. Прогестерон ж, навпаки, зменшує частоту піків ЛГ у плазмі, що, мабуть, пов'язане зі зменшенням імпульсів ГРГ. Це відповідає змінам секреції ЛГ у лютеїнову фазу.

У першу фазу циклуу яєчнику під дією ФСГ відбувається зростання та дозрівання фолікулів, які синтезує та продукує естрогени,

у другу фазу циклу(Під дією ЛГ), після овуляції утворюється жовте тіло, яке продукує прогестерон. У яєчниках ще частково здійснюється синтез андрогенів. (Докладніше див. яєчниковий цикл). При збільшенні концентрації цих гормонів у сироватці крові (тобто на периферії), за механізмом зворотного зв'язку настає зниження концентрації гонадотропінів.

Біологічні ефекти стероїдів дуже різноманітні. Найбільш виражені їх реєструються навіть самої жінкою. Реєстрований жінкою ефект - менструація - як відображення найбільш виражених циклічних змін у матці, які отримали назву маткового циклу.

Матковий цикл

Матковий цикл знаходиться у прямій залежності від яєчникового та характеризується закономірними змінами ендометрію під дією статевих стероїдів. У першу половину менструального циклу яєчник продукує наростаючу кількість переважно естрогену – жіночого статевого гормону. Під впливом естрогену відбувається проліферація (приріст, збільшення товщини) функціонального шару ендометрію – фаза проліферації в матці, відповідна фолікулінова фаза в яєчнику.

Крім цього, естрогени впливають і на рецептори клітин інших органів-мішеней, наприклад, на клітини епітелію піхви, стимулюючи зроговіння багатошарового плоского епітелію. На цьому ефекті заснований один з методів визначення естрогенної насиченості організму - кольпоцитологія (мазок на КПІ - каріопікнотичний індекс)

Фаза проліферації закінчується близько 14 днів при 28-денному менструальному циклі. У цей час у яєчнику відбувається овуляція та подальше утворення менструального жовтого тіла.

Після овуляції фолікул диференціюється у жовте тіло. Жовте тіло виділяє велику кількість прогестерону, під впливом якого в ендометрії, підготовленому естрогенами, настають морфологічні та функціональні зміни, властиві фазі секреції – лютеїновій фазі. Перетворення ендометрію фази проліферації на фазу секреції називають диференціацією або трансформацією.

Прогестерон також спричиняє легкий гіпертермічний ефект (підвищення температури). На цьому ґрунтується випередження двофазності менструального циклу (визначення базальної температури).

Якщо не відбулося запліднення яйцеклітини та імплантації бластоцисти, то в кінці менструального циклу настає регрес та загибель менструального жовтого тіла, що призводить до падіння титру оваріальних гормонів, що підтримують кровонаповнення ендометрію. У зв'язку з цим запускаються системи, що викликають зміну в тканинах ендометрію (підвищення проникності судинної стінки, порушення кровообігу (ангіоспазм) і деструкція ендометрію, виділення ендометріальними гранулоцитами релаксину та розплавлення волокон, лейкоцитарна інфільтрація ялин. білка та фібринолітичних ферментів у тканині ендометрію), що призводять до менструального відторгнення слизової оболонки, тобто. настає менструація.

Менструальна кров не піддається згортанню. Зупинка кровотечі відбувається внаслідок скорочення матки, тромбозу судин та епітелізації ранової поверхні за рахунок розростання клітин базального епітелію.

Регенерація (відновлення слизової обумовлена) естрогенами яєчника, що утворюються у фолікулі, розвиток якого починається після загибелі жовтого тіла. Регенерація починається раніше, ніж повне відторгнення функціонального шару. Поруч із епітелізацією починається фаза проліферації. Цикл повторюється.

За станом функціонального шару ендометрію можна судити про функціонування яєчників та гіпоталамо-гіпофізарної системи в цілому. Для цього проводиться біопсія ендометрію - діагностичне вишкрібання з гістологічним дослідженням зіскрібка ендометрію орієнтуючись по днях менструального циклу, відповідним фазам маткового циклу.

Потрібно пам'ятати ще, що крім гонадотропних гормонів, у регуляції менструального циклу беруть участь та інші гормони, т.к. в організмі є функціональна взаємозалежність між багатьма залозами внутрішньої секреції. Ці зв'язки особливо виразно виявляються між гіпофізом, яєчником, наднирковою залозою та щитовидною залозою. У жінок із вираженою гіпо- та гіперфункцією щитовидної залози відзначається порушення менструальної функції, а при крайніх ступенях даної патології менструальний цикл може виявитися повністю пригніченим.

У вогнищах ендемічного зоба виявлено певну закономірність між появою еутиреоїдного зоба та часом появи місячних. У великої кількості дівчаток поява зоба збіглася за часом з пубертатним періодом. Серед жінок з еутиреоїдним зобом порушення менструальної функції спостерігалися у 31% (Н. С. Бакшеєв). Експериментальні дослідження із застосуванням радіоактивного йоду (I131) показали, що естрогенні гормони та хоріальні гонадотропіни стимулюють функцію щитовидної залози. Екскреція загальних естрогенів знижена у жінок з еутиреоїдним зобом порівняно з жінками, які не мають зобу.

Доведено, що зниження виділення гіпофізом ФСГ супроводжується підвищенням секреції АКТГ та ЛГ. Якщо знижується секреція цих гормонів, виникає підвищення виходу ФСГ. Ці дані можуть вказувати на залежність між функцією кори наднирника та функцією яєчника.

Високі рівні екскреції пролактину (ЛТГ), що стимулює лактацію молочної залози, гальмують виділення тропних гормонів першої фази менструального циклу та розвиток фолікула. У жінок, що лактують, тривалий час відсутні місячні і в цей період виключено виникнення вагітності (до початку чергової овуляції).

Квиток №16 (3)

ЦД - захворюванняобумовлене абсолютною або відносною недостатністю інсуліну.

Етіологія ЦД:

Класифікація ЦД:

ЦД – захворювання, обумовлене абсолютною або відносною недостатністю інсуліну.

Етіологія ЦД:

1. генетичні порушення функції та кількості бета - клітин, синтез ними аномального інсуліну
2) фактори довкілля (віруси, аутоімунні реакції, надмірне споживання вуглеводів, ожиріння).

Класифікація ЦД:

1. ЦД I типу (інсулінзалежний, проявляється деструкцією бета-клітин панкреатичних острівців з абсолютною недостатністю інсуліну)

2. ЦД II типу (інсуліннезалежний, в основі - резистентність периферичних тканин до інсуліну)

3. Специфічні типи діабету: генетичні дефекти дії інсуліну; незвичайні форми імуноопосередкованого діабету; гестаційний ЦД (діабет вагітних).

Змінив органах при цукровому діабеті:

а) підшлункова залоза: зменшуються кількість та розміри панкреатичних острівців; у панкреатичних острівцях виявляється лейкоцитарна інфільтрація у вигляді лімфоїдної інфільтрації як усередині острівців (інсуліт), так і навколо них; склероз та фіброз острівців; підшлункова залоза зменшується у розмірах, виникає її ліпоматоз та склероз.

б) печінка: збільшена; жирова дистрофія гепатоцитів; глікоген у печінкових клітинах не виявляється.

в) нирки: діабетичний гломерулонефрит та гломерулосклероз; проліферація мезангіальних клітин у відповідь на засмічення мезангію продуктами обміну та імунними комплексами з розвитком у фіналі гіалінозу мезангію та загибелі клубочків (синдром Кімельстіла-Уїльсена).

г) ураження рухових та чутливих нервів нижніх кінцівок (периферична нейропатія): пошкодження шваннівських оболонок нервів, руйнування мієліну та пошкодженням аксонів.

Ускладнення та причини смертіпри ЦД:

1. діабетична кома
2. гангрена кінцівки
3. інфаркт міокарда
4. сліпота (в результаті мікро- та макроангіопатії)
5. діабетична нефропатія (ниркова недостатність)
6. приєднання вторинної інфекції (піодермія, фурункульоз, сепсис, загострення туберкульозу).

Діабетична ембріопатія– ураження зародка в період до формування плаценти, що проявляються ВПР окремих органів та систем, тератомами (ембріоцитомами), спонтанними абортами.

Діабетична фетопатія – захворювання плода, обумовлене переддіабетом та діабетом матері.

Патогенез: зміни рівня глюкози в крові матері - реакція у плода - гіпертрофія інсулярного апарату з подальшим виснаженням його і дистрофією бета-клітин, а також синдром Іценка-Кушинга.

Морфологія діабетичної фетопатії:

Маск: схильність до народження великих плодів - з масою тіла 4-6 кг; тіло плода вкрите рясним сироподібним мастилом, шкіра багряно-синюшна з петехіями, набряки м'яких тканин тулуба та кінцівок; ознаки незрілості (відсутність ядра окостеніння стегна чи зменшення його розмірів); гепато- та кардіомегалія.

МіСк: збільшення бета-клітин у підшлунковій залозі, їх дегрануляція, вакуолізація та пікноз ядер, виснаження секреції; вакуольна дистрофія, мікронекрози у міокарді; відкладення глікогену в звивистих канальцях нирок; склероз у судинах МЛР; гіалінові мембрани в легенях (через дефіцит сурфактанту та порушень ліпідного обміну)

Причини смерті:

1. асфіксія плода чи новонародженого
2. гіпоглікемія, що настає внаслідок родового стресу.

Вісь гіпоталамус-гіпофіз-яєчка – ендокринна система органів, пов'язані між собою. Яєчка в людини і тварин є органами, де формуються статеві клітини, а також чоловічі статеві гормони (наприклад, тестостерон). Тестостерон - гормон, у структурі якого міститься 19 атомів вуглецю, є одним із основних гормонів у чоловіків. Цей гормон має важливе значення в репродуктивній функції: необхідний для збереження фертильності у чоловіків, росту та розвитку гонад (статевих залоз), а також для формування вторинних чоловічих статевих ознак. У дорослої особи тестостерон також впливає на ріст м'язових тканин, зміцнення кісток, процеси гемопоезу, коагуляційну функції крові, концентрацію холестерину, обмінні процеси за участю білків і вуглеводів, а також впливає на сексуальну поведінку та розумові здібності. У процесі статевої диференціації в утробі у тварин та людини тестостерон призводить до зростання чоловічих статевих органів. Крім цього, зростання концентрації тестостерону в пубертатний період надає стимулюючий вплив на збільшення кісток у довжину та сприяє появі вторинних статевих ознак.

Секреція чоловічих статевих гормонів у яєчках знаходиться під контролем ЛГ (лютеїнізуючого гормону), при тому, що для утворення статевих клітин необхідний спільний вплив ЛГ та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону); Крім того, для розвитку маскулінності необхідний високий ступінь секреції тестостерону в клітинах Лейдіга, що стимулюється ЛГ. Паракринні ефекти між клітинами Лейдіга та Сертолі важливі для формування сперматозоїдів у яєчках, при цьому регуляторна функція клітин Сертолі до кінця не вивчена.

Робота яєчок контролюється за допомогою систем прямого та зворотного зв'язку, що функціонують через гіпоталамус та гіпофіз. Наприклад, хвилеподібний характер виробітку гонадореліну активізує вироблення ФСГ і ЛГ за рахунок зворотного зв'язку в комбінації з дією стероїдних гормонів.

Вироблення гонадореліну гіпоталамусом

Переміщення нервових клітин
у ході формування зародка

Нервові клітини, які беруть участь у виробленні гонадореліну, утворюються в зоні нюхового аналізатора і переміщаються по ходу нюхових нервів у передню частину мозку, а далі в ділянку свого кінцевого розташування – в гіпоталамус. Такий шлях переміщення нейронів, що беруть участь у продукції гонадореліну, підтримується координованою дією молекул, які визначають траєкторію руху специфічних білків, наприклад, експресованих з гена KALIG-1 та ФРФ-рецепторів (рецептори фактора росту фібробластів). Мутагенні зміни в будь-якому з описаних білків можуть ускладнювати транспортування нервових клітин і призводити до недостатнього вироблення гонадореліну. У кількох учасників експерименту порушення транспорту нейронів, що беруть участь у виробленні гонадореліну, призводили до виникнення патологій, наприклад, гіпогонадизму (недостатньої функції яєчок).

Гіпоталамус є інтегруючою ланкою чоловічої статевої системи, яка модулює прямі нервові імпульси з ЦНС та імпульси зворотного зв'язку зі статевих залоз. У нервові клітини, локалізовані в гіпоталамусі, надходять сигнали з ЦНС, що відбивають вплив психосоматичних змін, джерел світла, стресових факторів, температури та інших факторів навколишнього середовища. Передача імпульсів, сформованих у яєчках, є системою зворотного зв'язку, в якій основні функції відбуваються за рахунок статевих та пептидних гормонів (естрадіолу, тестостерону, активіну та інгібіну).

Контроль виробітку ФСГ та ЛГ
шляхом хвилеподібної продукції гонадореліну

Гонадорелін є основним регулятором вироблення гонадотропних гормонів, що підвищує швидкість продукції ФСГ та ЛГ у тканинах гіпофіза. Хвилясте вироблення гонадореліну важливе для збереження фізіологічної концентрації гонадотропних гормонів. Постійне введення в організм гонадореліну або використання прогонгуючих агоністів гонадореліну сприяє зменшенню вироблення гонадотропінів, іншими словами відбувається негативна регуляція. Тип вироблення гонадореліну (діапазон та періодичність викидів гормону) визначає концентрацію та співвідношення гонадотропних гормонів. Занадто часта періодичність вироблення гонадореліну сприяє зниженню чутливості гонадотропних клітин, що, у свою чергу, призводить до зниження вироблення гонадотропінів. Електропровідна нервова клітина гіпоталамуса, що беруть участь у продукції гонадореліну, пов'язана з періодичністю його викидів.

Систематичне використання екзогенного гонадореліну стимулює транскрипцію специфічного гена LH-P і альфа-гену субодиниці ФСГ чи ЛГ. Систематичне використання гонадореліну, плюс до всього, змінює процеси поліаденілювання матричної РНК у складі ЛГ. Періодичність активізації гонадореліну відіграє важливу роль у диференціації генів LH-P та FSH-β. Ще більш часта вироблення гормону прискорює транскрипцію альфа-генів і LH-β-генів, рідкісна ж стимуляція гонадореліну прискорює транскрипцію FSH-β, виходячи з цього можна припустити, що мінлива періодичність викидів гонадореліну може бути однією з регуляторних систем секреції ЛГ і ФСГ з одного гону. Безперервне введення гонадореліну або використання агоністів гонадореліну зменшує кількість матричної РНК у LH-P, при тому що кількість матричної РНК у LH-альфа зберігається у великій кількості.

Більшість відомостей у галузі фізіології вироблення гонадореліну отримали в ході вивчення хвилеподібного вироблення ФСГ і ЛГ у жінок і чоловіків з нормальним станом здоров'я, а також у процесі вивчення ефективності гормонозамісного лікування із застосуванням екзогенного гонадореліну у людей з гіпогонадизмом. Клінічні експерименти, в яких брали участь люди з даною патологією, говорять про те, що систематичне парентеральне введення гонадореліну в дозуванні 25 нг\кг нормалізує фізіологічне вироблення ЛГ. Максимальна концентрація гормону після введення такого дозування аналогічна до тієї, що виявляється у мавп при прямому заборі зразків крові з гіпофіза. В осіб чоловічої статі з недостатністю функцій яєчок оптимальна періодичність максимального викиду гормону становить 110 хвилин. Занадто часті викиди гонадореліну призведуть до різкого зменшення чутливості нервових клітин, що продукують ЛГ, до гонадореліну. Зменшення періодичності викидів гонадореліну або збільшення часу між ними підвищує діапазон виробітку ЛГ. Є зв'язок між кількістю виробленого гонадореліну та концентрацією вироблених ФСГ та ЛГ. У чоловіків старшого віку діапазон збільшення кількості ЛГ після викиду гонадореліну значно вищий, ніж амплітуда змін ФСГ.

Систематичне взяття зразків крові в учасників дослідження виявило широкий спектр особливостей хвилеподібного вироблення ЛГ. Середньостатистичні показники змін вироблення ЛГ у чоловіків, за даними одного з клінічних експериментів, представлені таким чином: проміжок часу між секреціями – 50 хвилин, час знаходження ЛГ у піковій концентрації – 45 хвилин, діапазон пікових значень – 35% від початкових показників. Істотна варіативність зміни концентрації ЛГ в обох статей із нормальним станом здоров'я пояснює необхідність у передбачувальній інтерпретації малих змін у періодичності та діапазоні викидів ЛГ. Регулярний забір крові та метод, який використовується у кількісному аналізі змін концентрації гормону, можуть суттєво впливати на можливість їхньої неправильної інтерпретації.

Вплив гонадореліну на гонадотропні клітини відбувається за рахунок їхнього зв'язування з клітинними рецепторами, що призводить до вироблення ЛГ за участю молекул кальцію.

Вироблення гонадотропних гормонів клітинами гіпофіза

Функції та структура гіпофіза

Метадані цитологічних досліджень свідчать, що вироблення гонадотропних гормонів (ФСГ і ЛГ) здійснюється у клітинах одного типу. Гонадотропні клітини – це клітини, які продукують ФСГ та ЛГ, їхня кількість в аденогіпофізі (передній частині органу) досягає 12-15% від усіх клітин гіпофіза. Вони з легкістю ідентифікуються в гіпофізі зародка, причому кількість цих клітин до настання статевої зрілості залишається досить малим. Видалення яєчок сприяє зростанню кількості та розмірів гонадотропів (клітин, які продукують гонадотропіни). Клітини, розташовані в передній частині гіпофіза, формуються зі стовбурових мультипотентних клітин-прекурсорів. Оцінка мутагенних змін, пов'язаних із порушеннями роботи гіпофіза, що розвиваються в процесі росту особини, допомогли ідентифікувати молекулярні системи функціонування гіпофіза. Зростання гіпофіза (кілька типів його клітин) у зародка в утробі регулюється сполученим за часом виробленням факторів транскрипції із вмістом у них гомеодомена. 3 гени із вмістом гомеодоменов мають важливе значення на ранніх етапах формування органів. Для розподілу та спеціалізації сформованих клітин необхідне вироблення факторів транскрипції – Propl та Pitl. У першому гені закодований фактор транскрипції, пов'язаний з ДНК-компонентом, у другому - до складу гена входить специфічний і зв'язуючий ДНК-компонент POU. Відповідно, мутагенність першого призводить до недостатньої секреції гормону росту, пролактину, тиреотропіну, які пов'язані з дефіцитом гонадотропних гормонів, а мутації іншого гена призводять до тих же наслідків, але в даному випадку вони ніяк не пов'язані з недоліком вироблення ФСГ і ЛГ. Вироблення цих двох факторів транскрипції є наслідком експресії гена HESX-1, мутаційні зміни якого викликані діенцефально-гіпофізарною кахексією (зниженням кількості гіпофізарних гормонів).

Біохімічна структура
гонадотропних гормонів

Гормони, секретовані гіпофізом, мають глікопротеїнове походження. До них відносять ФСГ, ТТГ (тиреотропін), ЛГ та ХГЛ (хоріонічний гонадотропін людини). Всі перелічені гормони мають гетеродимерну структуру, що включає Р- та А-елементи. Первинні ланцюги Р-елементів, у тому числі складаються вищеописані гормони гіпофізу, майже відрізняються між собою; біологічні функції цих гормонів визначаються варіативністю Р-елементів. Істотна гомологічність (подібність) між двома елементами говорить про їх загальну етіологію від одного гена-попередника. Окремо взята субодиниця не біоактивна сама по собі, тому що вона може бути активізована лише після утворення гетеродимеру. У гетеродимерній структурі вони з'єднані дисульфідними зв'язками, при цьому локалізація залишків цистеїнів відіграє велику роль у правильному формуванні об'ємного глікопротеїну; А-елемент ЛГ включає 2 ланцюга вуглеводів, що утворюють зв'язки з аспарагіновими залишками, при цьому в Р-елементі ланцюг може бути тільки один; Р-елемент, крім усього іншого, включає олігосахариди, відсутні в структурі димера ЛГ. Всупереч тому, що незв'язані альфа-субодиниці виробляються клітинами гіпофіза в кров, передбачається, що вироблення незв'язаних Р-елементів подібним чином відбувається нечасто. Розвиток ХГЛ у ході еволюції стався нещодавно. У порівнянні з ЛГ, що виявляється в клітинах гіпофіза в різних варіаціях, ХГЛ ідентифікується в плаценті більшості ссавців, у тому числі й у людини. Також значні концентрації ХГЛ виявляються у організмі вагітних жінок.

Участь ЛГ у регуляції
життєдіяльності організму

Вироблення тестостерону яєчками контролюється ЛГ, який взаємодіє з рецепторами, пов'язаними з G-білками, на клітинах Лейдіга у сім'яниках, як наслідок цього відбувається активізація сигнального шляху цАМФ. ЛГ-ХГЧ-рецептори гомологічні іншим рецепторам, пов'язаним з G-білками, наприклад, родопсином, з групою ТТГ- і ФСГ-рецепторів. Рецептори, пов'язані з G-білками, є по суті трансмембранними білками, які мають загальну структуру з 7 трансмембранними доменами. Ці домени локалізовані на С-кінці молекули, що містить ділянку з цитоплазматичною областю. У його ланцюжку (С-кінця) розташовуються кілька залишків серину та треоніну, надалі вони беруть участь у процесі фосфорилювання.

ЛГ має стимулюючий ефект на функції ферменту, які розщеплює бічні послідовності, і ферменту, що інгібує перетворення холестерину в прегненолон, так як останній гальмує процес синтезу тестостерону. Цей гормон посилює взаємодію холестерину з ферментом, що бере участь у розщепленні ланцюгів, що за підсумком, підвищує ефективність процесу трансформації холестерину в гормон прегненолон. Білок, що регулює вироблення статевих гормонів (STAR), підвищує біодоступність холестерину для зв'язку, яка здатна розщеплювати бічні ланцюги, причому цей білок бере участь у біосинтезі тестостерону. До пролонгованих процесів ЛГ відносять процеси експресії генів і вироблення багатьох необхідних ферментів, сюди входять 17-альфа-гидроксилаза, 17,20-лиаза і гидроксистероид дегидрогеназа. Всупереч тому, що ЛГ стимулює шляхи передачі сигналів від фосфоліпази, важко сказати, наскільки це важливо для процесу вироблення тестостерону, обумовленого дією ЛГ. Крім цього, у регуляції вироблення статевих стероїдів у сім'яниках бере участь ІФР-1; ІФР-зв'язуючі білки; активини, інгібіни, інтерлейкіни, ФРФ (фактори зростання фібробластів), гонадорелін, аргінін-вазопресин та інші фактори росту.

Значення ФСГ у регуляції статевої системи
у особин чоловічої статі та у чоловіків

ФСГ утворює зв'язки з рецепторами на клітинах Сертолі, а також активізує продукцію багатьох білків (трансферину, тестостерон-зв'язуючих білків, 7-глутамілтранспептидази). Поряд з цим значення ФСГ у процесах зростання та розвитку сперматозоїдів не встановлено. Існує припущення, що ЛГ впливає на клітини Лейдіга у яєчках, тим самим активізуючи синтез тестостерону. Згодом тестостерон впливає на сперматоцити, запускаючи процеси мейозу у них. Мається на увазі, що ФСГ бере участь у дозріванні сперматид, з яких потім утворюються життєздатні сперматозоїди. При цьому експериментальні відомості, отримані в ході досліджень на тваринах і в процесі клінічних випробувань за участю людей, які страждають на гіпогонадизм, виявили, що ФСГ має значно більше значення в процесі сперматогенезу.

У гризунів та деяких видів мавп тестостерон може самостійно (без втручання гіпофізарних гормонів) зберігати нормальний темп сперматогенезу без відхилень, навіть після резекції гіпофіза. При цьому якщо тестостерон використовується через якийсь період після резекції органу, його вплив на підтримку фізіологічних процесів сперматогенезу значно скорочується. Процес дозрівання нових сперматозоїдів, що зберігається у гризунів та мавп із резекцією гіпофіза за рахунок введення екзогенного тестостерону, кількісно не нормальний. Найбільш ефективним для активації сперматогенезу на відміну простого введення тестостерону є його поєднання з ФСГ. Отже, всупереч тому, що ЛГ може самостійно підтримувати або стимулювати процес сперматогенезу, для нормального фізіологічного вироблення необхідна комбінація ФСГ та ЛГ.

У чоловіків з недостатністю секреції ФСГ та ЛГ, що виникла у дитячому віці (до 12 років), ЛГ чи ХГЛ окремо не можуть стимулювати процес сперматогенезу. При цьому якщо нестача гонадотропних гормонів виникає після пубертатного періоду у зрілому віці, ХГЛ та ЛГ вже цілком можуть підтримувати нормальний рівень сперматогенезу. Отже, ФСГ необхідний активізації сперматогенезу, проте після завершення початкового етапу весь процес тримається досить високої концентрації тестостерону у крові. Це дає право припустити, що ФСГ, ймовірно, бере участь у певному запрограмованому процесі, що відбувається в пубертатний період, причому після його завершення ЛГ самостійно може зберігати фізіологічний перебіг процесів сперматогенезу.

Рівень статевих гормонів у яєчках більший, ніж їх кількість у системі кровообігу. При цьому високий рівень тестостерону в яєчках може обумовлюватися неоднозначним чином. Наприклад, стимуляція сперматогенезу у щурів шляхом запровадження екзогенного тестостерону пов'язані з поступовим зростанням концентрації гормону в насінниках. У зрілих мавп з резекцією гіпофіза або після застосування гонадореліну антагоністів, яким також вводилися препарати з тестостероном, відзначається прямий зв'язок між концентрацією тестостерону в яєчках і процесом сперматогенезу. Збір тканин з яєчок у тварин впливав рівень тестостерону у яких. В результаті прямого зв'язку між кількістю тестостерону в яєчках, рівнем ФСГ і процесами сперматогенезу так і не знайдено. Стероїдні рецептори ідентифікуються на клітинах Сертолі та на частині клітин Лейдіга в яєчках, плюс до всього, схожі рецептори були на ендотелії деяких артерій. Поруч із, точно встановлено факт наявності статевих рецепторів на статевих клітинах. Передбачається, що вплив стероїдних гормонів на процеси сперматогенезу здійснюється за допомогою клітин Сертолі, при цьому, ймовірно, що тестостерон може безпосередньо впливати на ріст та проліферацію клітин у статевих залозах. Тестостерон впливає на вироблення білків за рахунок дії специфічних сперматид та клітин Сертолі. Максимальний рівень експресії стероїдних рецепторів відзначається в 6-7 стадії сперматогенезу, коли тестостерон бере участь в апоптозі статевих клітин на певному етапі їх зростання.

Для передачі інформаційного сигналу від ФСГ до яєчок необхідна лише участь клітин Сертолі, оскільки ФСГ-рецептори локалізуються тільки цих клітинах і відсутні інших клітинах, розташованих у насінниках. ФСГ-рецептор є поліпептидом, який пов'язаний з G-білками і складається з глікозильованого зовнішнього домену, що з'єднується з карбоксильним кінцем молекули з наявністю на ній семи міжклітинних областей.

Значення зворотного зв'язку
у виробленні ЛГ та ФСГ

Зворотній зв'язок та регуляція гонадотропних гормонів
за рахунок тестостерону

Тестостерон грає важливу роль модуляції вироблення гонадотропних гормонів в особин чоловічої статі рахунок наявності механізму зворотний зв'язок. У багатьох тварин після видалення сім'яників миттєво зростала концентрація ЛГ та ФСГ. Плюс до всього, збільшувалася кількість матричної РНК та ЛГ-а та ФСГ-р.

Зростання рівня ЛГ та матричної РНК ЛГ-р у крові після видалення яєчок пояснюється зміною числа та розмірів деяких гонадотропів. Екзогенне введення тестостерону, яке проводилося після орхоектомії, послаблювало зростання матричної РНК ЛГ-а, ЛГ-р, та самого ЛГ у крові.

Системний вплив тестостерону
на вироблення ФСГ

Загальна дія тестостерону у чоловіків із нормальним станом здоров'я полягає у зменшенні концентрації ФСГ у крові. При цьому прямий вплив чоловічого статевого гормону на секрецію ФСГ є стимулюючим, тобто тестостерон посилює вироблення ФСГ у крові. Це з зростанням концентрації матричної РНК ФСГ в 4-5 раз. У здорових мишей під час пригнічення вироблення власного гонадореліну рахунок використання його антагоніста, чоловічі статеві гормони, введені ззовні, збільшують концентрацію ФСГ залежно від дозування. Встановлено, що у тварин із віддаленими насінниками, яким вводилися антагоністи гонадореліну, екзогенний тестостерон при потраплянні в організм поступово призводив до збільшення ФСГ. Отримані відомості свідчать, що стимулюючий вплив тестостерону на ФСГ у крові зумовлено, зазвичай, прямим впливом на гіпофіз. Тестостерон підвищує кількість матричних РНК ФСГ-р. Поряд з цим у здорових мишей тестостерон пригнічує вироблення ФСГ, яка раніше була стимульована гонадореліном.

При використанні екзогенного тестостерону людиною відбувається пригнічення виробітку ЛГ. Такий пригнічуючий ефект обумовлений дією андрогена на тканини гіпоталамуса, цей висновок доводить факт скорочення частоти викидів ЛГ у особин чоловічої статі з нормальною роботою статевих залоз. Чоловічі статеві гормони не впливають на концентрацію матричної РНК ЛГ-р в інкубованих гіпофізарних клітинах. Аналогічним чином у мишей після використання на них антагоністів гонадореліну подальше введення андрогенів (тестостерону) зі збільшенням дозувань сприяє збільшенню концентрації матричної РНК ФСГ-р. У порівнянні з мишами у пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм, діапазон змін рівня ЛГ скорочується після використання тестостерону, що доводить безпосередній вплив андрогену на гіпофіз. Результати цих досліджень свідчать, що з чоловіків статевий гормон – тестостерон чи його метаболіти пригнічують вироблення гонадотропних гормонів рахунок прямого впливу андрогена на гіпофіз і гипоталамус.

Переважна дія тестостерону, крім ефектів самого гормону, обумовлена ​​також дією його метаболітів – дигідротестостерону та естрадіолу. Використання інгібіторів ароматази (антиестрогенних засобів) сприяє зменшенню рівня ЛГ, що дає право припустити наявність синергічного ефекту цих двох метаболітів щодо тестостерону. При цьому використання неароматизується дигідротестостерону аналогічним чином пригнічує вироблення ЛГ, тому як ароматизація екзогенного тестостерону - це не обов'язковий процес для стимуляції інгібуючого впливу на вироблення ЛГ. Вплив андрогену на гіпоталамус відбувається за участю опіатергічної системи регуляції.

Пригноблення за рахунок
ланцюги зворотного зв'язку естрогенів

Естрогени здатні як стимулювати, так і пригнічувати вироблення гонадотропних гормонів, причому їхній ефект залежить від дозування та тривалості дії гормонів, до того ж ефективність останніх також пов'язана з наявністю гонадореліну та інших факторів. Дослідження з тваринами стверджують, що стимуляція вироблення гонадотропних гормонів за допомогою естрогенів відбувається за допомогою впливу на гіпофіз, причому гнітючий ефект здійснюється через гіпоталамус. Використання естрогенів сприяє зменшенню частоти хвилеподібних піків ЛГ, що дає право припустити про пряму дію гормонів на гіпоталамус. Введення естрадіолу в зрізи гіпоталамуса пригнічує вироблення матричної РНК гонадореліну. Плюс до всього, транскрипція альфа-, бета- та гамма-субодиниць гонадотропних гормонів модулюється естрадіолом, незважаючи на його безпосередню стимулюючу дію на тканини гіпофіза. Естрадіол зменшує діапазон змін рівня ЛГ як у чоловіків із нормальним станом здоров'я, так і у чоловіків із недостатністю гонадореліну, які проходять курс гормонозамінної терапії. Ці експерименти свідчать, що у чоловічому організмі естрадіол пригнічує вироблення ЛГ, впливаючи прямим чином гіпофіз.

Фактори зростання,
інгібуючі ФСГ

Положення, відповідно до якого гонадний пептид вибірково модулює вироблення гонадотропінів, було висловлено понад 50 років тому, при цьому будова пептидів-інгібінів була повністю описана лише у 1988 році. Інгібіни є димерами, які містять у своїй структурі один а-елемент і два р-елементи – Ра та Рв. Гетеродимери Ра утворюють інгібін А, відповідно, гетеродимери Рв – інгібін В. Обидва різновиди інгібінів пригнічують вироблення ФСГ, при цьому основною формою інгібіну в організмі у чоловіків є інгібін В. Крім цього, Ра-елементи можуть утворювати гомодимери, іменовані АВ. Усі форми активіну стимулюють вироблення ФСГ у живому організмі.

Інгібіни досить поширені в багатьох тканинах організму і гомологічні багатьом іншим білкам (ТФР - фактору росту, що трансформує, білкам кісткової тканини і т.д.). При цьому активини взаємопов'язані з гемопоэтином і рахунок таких зв'язків вони стимулюють еритропоез. Крім цього, активін є важливим модулятором генів, що кодують гомеобокс. У яєчках активін контролює зростання кількості сперматогоніальних клітин.

Фізіологічне значення інгібінів у крові
у статевозрілих особин чоловічої статі

Експерименти із застосуванням методу імунонейтралізації на гризунах виявили, що введення антагоністів інгібіну в кров сприяє зростанню концентрації ФСГ лише у особин жіночої статі або у особин чоловічого в допубертатний період, у статевозрілих самців такого зростання не відбувалося. Ці відомості дають привід засумніватися у значенні інгібіну як модулятор ФСГ у зрілих самців. Надалі було виявлено, що після штучно викликаного апоптозу клітин Лейдіга у статевозрілих мишей чоловічої статі шляхом введення токсину застосування антагоністів інгібіну сприяє зростанню концентрації ФСГ в крові. Отримані відомості говорять про те, що в нормальних умовах у статевозрілих самців найбільш важливе значення у модуляції рівня ФСГ має вплив тестостерону, а ефекти від інгібіну зазвичай можна помітити лише при зменшенні концентрації тестостерону. Насправді, застосовуючи особливі різноспрямовані методики дослідження, фахівці виявили зворотний зв'язок між концентрацією інгібіну В і концентрацією ФСГ.

Однак, згідно з початковим припущенням, інгібін розглядали як інгібітор ФСГ, що діє виборчим чином, а в деяких випадках інгібін здатний контролювати рівень ЛГ. При цьому гонадотропні гормони можуть регулювати секрецію інгібіну за допомогою клітин Сертолі у особин чоловічої статі, у тому числі, і у чоловіків; крім того, гонадотропіни підвищують кількість матричної РНК у інгібіну-а. Вплив ФСГ на секрецію субодиниць інгібіну відбувається рахунок впливу цАМФ.

Фолістатин є ще одним інгібітором вироблення ФСГ, що складаються з глікозильованих складних пептидів, що мають схожість з панкреатичним інгібіном та епідермальним фактором росту. Дозрілий фолістатин сформований з 4-х доменів, 3 з яких практично не відрізняються за своєю структурою. Біологічне значення фолістатину не визначено, велика кількість відомостей говорить про те, що їх (фолістатинів) ефективність може бути обумовлена ​​пригнічуючим впливом на вироблення ФСГ. Фолістатин, ймовірно, може пригнічувати вироблення естрогену, а також взаємодіяти з активіном. Крім цього, фолістатин може бути зв'язуючим білком для інших регуляторів ростових білків.

Активін модулює роботу статевих залоз як у жіночому, і у чоловічому організмі. У яєчках кілька видів активіну збільшують продукцію тестостерону, опосередковану стимуляцією ЛГ, причому інгібіни, навпаки, пригнічують секрецію андрогенів. У гранульозних клітинах активини стимулюють функції ароматази, проте пригнічують секрецію прогестерону. Також активін може надавати паракринний і аутокринний вплив на гіпофіз і брати участь у регуляції процесу експресії гена FSH-a.

Вироблення гонадотропних гормонів (ФСГ та ЛГ)
протягом усього життя людини
та під час внутрішньоутробного розвитку

Внутрішньоутробний розвиток

Гонадорелін визначається у тканинах гіпоталамуса у плода через 1.5 місяці після зачаття. Через 2.5 місяці вагітності в гіпофізі у зародка ідентифікуються кількісні показники гонадотропінів, у період 11-13 тижнів можуть визначатися зміни концентрації ЛГ під впливом гонадореліну. Концентрація гонадотропних гормонів досягає максимального рівня приблизно через 5 місяців після початку вагітності. З середини другого триместру вагітності спостерігається поступове зменшення гонадотропних гормонів у крові. Причини цього не визначені, при цьому цей процес може бути обумовлений невідомими факторами, що відбуваються в другому і третьому триместрі вагітності. Посилена вироблення статевих гормонів у плода, зростання концентрації естрогенів в організмі матері та утворення системи зворотного зв'язку - всі ці фактори можуть так чи інакше впливати на пригнічення функцій гіпофіза та гіпоталамуса.

ХГЛ локалізований у плаценті має важливе значення у регуляції вироблення статевих гормонів у щойно сформованих яєчках у плода на ранніх етапах вагітності. Висока концентрація статевих гормонів потрібна для диференціації тканин ембріонів, які народяться хлопчиками. Крім цього, ФСГ надає стимулюючий вплив на диференціацію та зростання насіннєвих канальців. Цей факт може бути пов'язаний з тим, що у пацієнтів з гіпогонадизмом відзначається фізіологічна диференціація насіннєвих проток, а також зовнішніх статевих органів, тому ХГЛ із плаценти стимулюючим чином впливає на яєчка плода і змушує їх секретувати в кров велику кількість чоловічих статевих гормонів, навіть на тлі низького. При цьому внаслідок недостатності ФСГ у таких людей відзначається недорозвиненість насіннєвих канальців. У другому триместрі вагітності їхній розвиток залежить від рівня чоловічих статевих гормонів; низький рівень андрогенів може призвести до розвитку крипторхізму – патології, коли яєчка після народження не опустилися в мошонку.

Народження та дитинство

Після появи немовляти на світ рівні гонадотропних гормонів знову різко збільшуються, хоч і не на тривалий термін. У перші півроку життя гонадотропіни визначаються кількісним чином. У цьому періоді відбувається повторна стимуляція системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчка, формується хвилеподібний характер вироблення ФСГ та ЛГ. Максимальні концентрації цих гормонів відзначаються до 2-3 місяців життя, надалі вони зменшуються до неідентифікованих показників (у віці 11-12 місяців), такі зміни супроводжуються зміною концентрації тестостерону. У віці до одного року, коли рівень гонадотропних і статевих гормонів ще не зовсім низький, як правило, можна оцінити подальший розвиток функцій системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчка.

У ранньому віці система гіпоталамус-гіпофіз-яєчка практично не виявляє своєї активності до пубертатного періоду. Поряд з цим, гіпофіз та яєчка підтримують свою здатність взаємодії з гонадореліном та ХГЛ. Реакція гіпофіза на стимулюючу дію гонадореліну в дитячому віці знижена. Крім того, у цей період гонадорелін надає стимулюючий вплив на зростання концентрації ФСГ, тим самим створюючи різницю між рівнями ФСГ та ЛГ. У цьому є головна особливість функціонування дитячої гіпоталамо-гіпофізарної системи від дорослої, оскільки навіть разова стимуляція гонадореліном сприяє вираженому зростанню концентрації ЛГ. У пубертатний період відзначається зростання обох гонадотропних гормонів. На ранніх стадіях характерна хвилеподібна вироблення ЛГ у нічний час.

Застосування методів радіоімунологічної та імунофлуориметричної діагностики виявило, що в період з 7-річного віку до закінчення пубертатного віку загальний показник ЛГ збільшується приблизно у 100 разів, а ФСГ – у 6-8 разів, показники естрадіолу – у 11 разів. Збільшення кількості ФСГ у крові відбувається поетапно, у тому, що кількість ЛГ у загальному кровотоку зростає досить швидко. Зміна показників ФСГ здійснюється попередньо перед зростанням ЛГ. Системи регулювання низької концентрації гонадореліну в юному віці та механізми стимуляції його вироблення під час статевого дозрівання на даний момент не визначені.

Зміни у роботі репродуктивної системи
у ході старіння організму

Є думка, що у процесі старіння людини показник концентрації тестостерону в осіб чоловічої статі поступово зменшується. У 28% чоловіків у разі 70-річного віку відзначається андрогенний дефіцит. Оскільки з віком спостерігається зростання числа ГСПГ (глобуліну, що зв'язує статевий гормон), плюс відзначається зменшення показників вільного тестостерону у крові. Правильний добовий ритм продукції тестостерону, що відзначає у статевозрілих молодих чоловіків, у старшому та похилому віці суттєво ослаблений. Незважаючи на достовірне зменшення середніх показників ендогенного гормону, деякі чоловіки старшої вікової групи фіксують нормальний показник андрогенів крові. Кількість естрадіолу в організмі практично не змінюється або збільшується несуттєво завдяки посиленню ароматизації тестостерону в периферії.

На зміни, що відбуваються в роботі статевої системи з віком, також впливають наявні хронічні захворювання, склад тіла та використання медикаментозних засобів. Незважаючи на наявність відомостей про зв'язок вікових змін з кількістю репродуктивних гормонів є, як правило, результатами проведених клінічних випробувань, зменшення показників тестостерону після віку підтверджувалося і в лонгітюдних дослідженнях, тобто в тривалих дослідженнях. Частина отриманих результатів піддавалася критичним висловлюванням через неправильний підбір учасників експерименту, оскільки в цих дослідженнях переважно брали участь люди зі спортивним минулим. Однак навіть у цьому випадку після багатьох об'єктивних поправок на відсутність захворювань, прийом фармакологічних препаратів та методи діагностики, показник кількості чоловічого статевого гормону в крові у літніх чоловіків групи був нижчим порівняно з молодими хлопцями та хлопчиками пубертатного періоду.

Зменшення концентрації тестостерону після віку здійснюється за рахунок появи негативних змін у функціонуванні гіпоталамо-гіпофізарно-насіннєвої системи. Вироблення андрогенів у яєчках у чоловіків похилого віку послаблюється внаслідок виникнення порушень у роботі гонад (яєчок). Це відбувається на тлі збільшення рівнів гонадотропних гормонів, зниження ступеня взаємодії молекул тестостерону з ХГЛ та скорочення числа клітин Лейдіга у літніх чоловіків. У осіб старшої вікової групи також ідентифікується висока концентрація альфа-субодиниць у системі кровообігу. Вироблення ЛГ у чоловіків похилого віку здійснюється рідше порівняно з молодими юнаками. Плюс до всього, у людей старшого віку відсутня синхронність вироблення ЛГ та тестостерону. Отже, вікові зміни в ендокринній системі відбуваються одночасно з порушенням роботи функцій зворотного зв'язку, що модулює гіпоталамо-гіпофізарно-насінникову систему і задає ритмічність вироблення андрогенів.

Вироблення, транспортування та метаболічні процеси
чоловічих статевих гормонів

Синтез тестостерону у насінниках

У особин чоловічої статі багатьох живих організмів близько 97% гормону виробляється у насінниках. Насінники статевозрілого чоловіка за добу виробляють у кров 5-10 мг тестостерону. Вироблення гормону в надниркових залозах додають до загальної кількості ще 0.5 мг на добу. Людські яєчка також продукують у кров інший андроген – дигідротестостерон у кількості 0.07 мг на добу, причому більшість виробленого дигідротестостерону є наслідком його перетворення з тестостерону.

Останній синтезується в яєчках у дозрілих клітинах Лейдіга, при цьому гормон цілком може бути вироблений і недозрілими клітинами. Лабораторні випробування демонструють, що зростання клітин Лейдіга та Сертолі у зародка не залежить від кількості гонадотропних гормонів, при цьому їх наявність потрібна для фізіологічного диференціювання та проліферації дозрілих клітин Лейдіга. У чоловіків з мутацією 46-ої хромосоми в ЛГ-рецепторах відзначається неоднозначне зростання статевих органів, обумовлене відсутністю зрілих клітин Лейдіга, що може говорити про важливе значення ЛГ у модуляції росту клітин Лейдіга. Кількість клітин Сертолі з появою людини світ контролюється рахунок гонадотропинов.

Транспортування тестостерону
у крові

Практично 99% тестостерону, що перебуває в крові, пов'язується з білками – глобулінами (з ГСПГ) та альбумінами; ГСПГ утворює зв'язок із тестостероном у більшості випадків (на відміну від альбуміну). Тільки 1% тестостерону, що залишився, знаходиться в крові у вільному вигляді. Хоча відповідно до загальноприйнятого положення, що тільки вільна фракція має значну біоактивність, тестостерон, що утворив зв'язок з альбуміном, легко розщеплюється в дрібних судинах і стає більш «біодоступним». Встановлено, що тестостерон пов'язаний з глобулінами та альбумінами є основною формою гормону в крові, що діє на яєчка та на передміхурову залозу. Крім того, вчені виявили, що зв'язок тестостерон - ГСПГ може безперешкодно проникати в яєчка та крізь цитоплазматичну оболонку простати. Проте таке припущення підтверджують не всі фахівці.

Глікопротеїд ГСПГ секретується тканинами печінки та має високу чутливість до естрадіолу та тестостерону. Вироблення ГСПГ у паренхімі печінки модулюється за допомогою інсуліну, тиреотропіну, харчової поведінки, а також за допомогою підтримки балансу чоловічих та жіночих статевих гормонів; бере участь у переміщенні статевих гормонів зі струмом крові, де його кількість (ГСПГ) є основним показником регуляції зв'язаних та незв'язаних білків. Рівень ГСПГ у крові зменшується після застосування екзогенних стероїдних препаратів, під час ожиріння, а також при нефротичному синдромі. І навпаки, використання естрогенів, що призводить до тиреотоксикозу та інших запальних захворювань, до того ж з віком концентрація ГСПГ збільшується. Ген, відповідальний рівень ГСПГ в організмі був картирован в ДНК людей негроїдної раси, до того ж, у темношкірих людей було помічено, що регуляція ГСПГ відбувається рахунок впливу кількох генів. Зв'язок андрогена з ГСПГ або з альбумін малозначна для функціональності тестостерону, наприклад, миші з дефіцитом ГСПГ не мають відхилень у роботі репродуктивної системи.

Метаболічні процеси
за участю тестостерону

Метаболізм головного чоловічого гормону, як правило, відбувається в тканинах печінки (близько 60-75% від загальної кількості), при тому, що процеси розпаду цього гормону спостерігаються аналогічним чином і в інших тканинах організму, у тому числі в епідермісі та в передміхурової залози. Тестостерон транспортується із системи кровообігу в тканині печінки, де і відбувається каскад біохімічних реакцій за участю ферментів – 5-альфа-редуктаз, 5-р-редуктаз, 3-р- та 3-альфа-гідроксистероїддегідрогенази. Після взаємодії з ферментами андрогени перетворюються на етіохоланолон і андростерон і, як правило, ці 2 метаболіту тестостерону можна виявити у зразках сечі.

Тестостерон
у ролі прогормона

Тестостерон задіяний у хімічних процесах, що відбуваються у багатьох тканинах, де під дією ферментів перетворюється на 17-р-естрадіол та 5-альфа-дигідротестостерон. За рахунок впливу ароматази А-кільце перетворюється на 17-р-естрадіол. При цьому регенерація подвійного зв'язку СТ-4 здатна перетворювати тестостерон на 5-альфа-дигідротестостерон. Вплив тестостерону в більшості тканин реалізується за рахунок його метаболітів, наприклад, андроген впливає на процеси резорбції кісткової тканини, статевий диморфізм, розумові здібності, концентрацію холестерину, уповільнення розвитку атеросклерозу, а також гормон впливає на поведінкову модель, деякі з процесів. Дослідження за участю щурів, у яких виявлено мутацію альфа-рецептора естрогену та Р-естрогену, може допомогти у визначенні функцій естрогенів у особин чоловічої статі. У самців з низьким рівнем естрогенів відзначаються значні порушення у процесах сперматогенезу та у роботі репродуктивної системи, до того ж, у них знижується фертильність, збільшується концентрація ЛГ та тестостерону, зменшується щільність кісток та посилюється ліпогенез; Перелічені фактори говорять про важливу роль естрогену в модуляції кісткової тканини, регуляції рівня гонадотропних гормонів і процесах сперматогенезу. Є відомості про рідкісні випадки інактивації мутацій у ДНК ароматази людини. У жіночому організмі з мутацією гена ароматази відзначаються такі ознаки: вірилізація (з'являються вторинні статеві ознаки), уповільнення статевого розвитку, підвищення рівня тестостерону, гонадотропних гормонів, розвиток синдрому полікістозних яєчників. У чоловічому організмі з мутацією гена ароматази спостерігається остеопороз, прискорюються метаболічні процеси у кістковій тканині, порушуються функції шишкоподібної залози (епіфіза), збільшується соматичний ріст, підвищується концентрація тестостерону та естрадіолу.

Описано 2 ферменти 5-альфа-редуктази андрогенів: 5-альфа-редуктаза першого типу секретується в більшості тканин організму, має лужну дію; 5-альфа-редуктаза другого типу виробляється в передміхуровій залозі та в гонадах, має більш окисні властивості. У щурів за відсутності гена 5-альфа-редуктази першого типу відзначається недорозвиненість жіночих статевих органів плюс до всього порушується сам родовий процес.

Для того, щоб тестостерон міг впливати на простату та сальні залози, він повинен бути перетворений на дигідротестостерон. Останній має важливе значення в патофізіологічних процесах, пов'язаних з розвитком аденоми передміхурової залози та втратою волосся, пов'язаного з високим рівнем андрогенів в організмі чоловіків. Фермент другого типу в переважній кількості знаходиться в передміхуровій залозі, також бере участь у патофізіологічних процесах розвитку ДГПЗ, надмірного оволосіння і, ймовірно, пов'язаний з віковим облисінням. У процесі внутрішньоутробного зростання тестостерон бере участь у розвитку насіннєвих канальців та везикул. Для утворення чоловічих геніталій потрібна достатня кількість дигідротестотерону в організмі плода. Незважаючи на те, що обидва андрогени мають анаболічні ефекти щодо м'язової тканини, біоактивність 5-альфа-редуктази в м'язах досить мала або повністю не виявляється, до того ж, не зрозуміло, чи трансформація тестостерону в дигідротестостерон є необхідним фактором для стимуляції м'язового росту. Також невідомо, який із цих двох андрогенів впливає на репродуктивні функції в чоловічому організмі.

Достовірні дані про функції дигідротестостерону отримані вченими після завершення клінічних досліджень пацієнтів з недостатньою експресією гена, що відповідає за вироблення 5-альфа-редуктази. У хлопчиків у юному віці з вродженою мутацією 46-ої хромосоми повністю сформовані внутрішні статеві органи, проте часто зустрічаються деякі відхилення форми геніталій, аж до утворення зовнішніх жіночих статевих органів. У пубертатний період у таких пацієнтів відзначається часткова маскулінність та розвинені м'язові обсяги. У більшості пацієнтів з мутацією 46-ї хромосоми може сформуватися чоловіча самоідентифікація, навіть якщо їм більше властиві жіночі риси обличчя та жіночі вторинні статеві ознаки. Специфіка їх розвитку говорить про те, що одна лише наявність «чоловічих» концентрацій тестостерону не може сприяти формуванню психічної та сексуальної поведінки, властивої чоловікам. Поряд з цим дигідротестостерон бере участь у зростанні передміхурової залози та формуванні геніталій у чоловіків, плюс до цього, андроген впливає на ріст волосся. У всіх людей з недостатністю 5-альфа-редуктази, досліджених на даний момент, відзначалися мутаційні зміни в гені 5-альфа-редуктази другого типу - ізоферменту, переважно, локалізованого в передміхуровій залозі.

Функції
чоловічих статевих гормонів

Дія тестостерону та дигідротестостерону обумовлена ​​тим, що вони утворюють зв'язки з внутрішньоклітинними андрогенними рецепторами, що функціонують як фактор транскрипції. Ступінь афінності з рецепторами андрогенів у тестостерону нижче на відміну від дигідротестостерону, незважаючи на високі зв'язуючі здатності рецепторів для двох цих гормонів. Зв'язок дигідротестостерону з рецепторами відрізняється толерантністю до змін температур та уповільненою швидкістю розпаду. Це може збільшувати ефективність дигідротестостерону в тканинах з великою кількістю андрогенних рецепторів, наприклад, передміхурової залози.

Андрогенні рецептори гомологічні іншим ядерним рецепторам, у тому числі, глюкокортикостероїд-рецепторам, прогестероновим і мінералкортикоїдним рецепторам. Основний різновид андрогенного рецептора містить у своїй структурі 919 амінокислотних залишків з молекулярною масою 110 – 114 кілодальтон і має 3 домени (області зв'язування): зв'язуючого андрогени, що зв'язує ДНК-елементи та домена транскрипції. Найважливішим із них є цистеїновий домен, який бере участь у зв'язуванні ДНК. Ген у ланцюжку ДНК андрогенного рецептора займає ділянку довжиною 90 тнп (тисяч нуклеотидних пар) на ділянці хромосоми Xq 11-12. При відсутності зв'язку андрогенний рецептор розподіляється по ядру та всій цитоплазмі. Утворення зв'язку гормону - андрогенного рецептора призводить до переміщення андрогену всередину ядра. Є також наукові докази, що частина ефектів андрогенів може здійснюватися через клітинні рецептори безпосередньо через ДНК.

Утворення зв'язку андрогенного рецептора та андрогену призводить до зміни форми даного білка. Є також відомості, які говорять про те, що утворення зв'язку рецептора та антиандрогенних молекул може призвести до протилежних змін форми. Андрогенний рецептор може функціонувати при дії з двома активаційними доменами AF1 та AF2. AF1 локалізований на А-кінці рецептора, при тому, що AF2 локалізований на С-кінці, чиї функції залежать від кількості гормонів, що впливають на нього. На андрогенному рецепторі стан доменів AF1 і AF2 залежить від кількості гормонів, а також від впливу коактиваторів на ядерному рецепторі. Поряд із цим у короткому андрогенному рецепторі зі втратою андроген-зв'язуючого домену активізується AF1. Зв'язок гормону та рецептора сприяє формуванню зв'язку зі специфічними коактиваторами та корепресорами, від яких залежатимуть функції гормону.

Мутації, які у ДНК андрогенного рецептора, можна пов'язати з великою кількістю фенотипічних змін. Люди з низькою чутливістю до андрогенів або з її відсутністю відрізняються наявністю жіночих геніталій і молочних залоз, що сформувалися. У пацієнток з іншими порушеннями андрогенних рецепторів можуть бути виражені ознаки, характерні для чоловічого фенотипу, а також гінекомастія та порушення репродуктивної функції або відсутність фертильності.

Розмір копій GCC та GAC в області першого гена андрогенного рецептора пов'язаний із його транскрипційною біоактивністю. Невідповідність довжини поліглутамінового ланцюга у першому екзоні андрогенного рецептора зумовлює розвиток м'язової дистрофії. При цьому в більшості наукових праць йшлося про зв'язок різної довжини поліглутамінових та полігліцинових ланцюгів з порушеннями репродуктивної функції у чоловіків та ймовірністю виникнення раку передміхурової залози, проте повністю довести цей взаємозв'язок не вдалося.

Зв'язок енергобалансу
з функціями статевої системи

З давніх часів людству було відомо, що харчування тісно пов'язані з функцією статевої системи в обох статей. Вступ у пубертатний вік, тривалість фертильного періоду, плодючість і час початку менопаузального періоду – всі ці характеристики можуть бути залежними від співвідношення м'язової та жирової маси. Для фізіологічної роботи статевої системи слід нормалізувати раціон харчування людини: скоригувати калорійність раціону, оскільки низька, так і надмірна калорійність ведуть до порушення функцій статевої системи. Специфічність статевого дозрівання більше пов'язана із соматичним зростанням та фізичним розвитком, ніж з номінальним віком. У тварин з низькою тривалістю життя при постійному дефіциті їжі, багато особин не встигають досягти статевого розвитку та гинуть. В умовах дефіциту їжі у тварин із середньою тривалістю життя можуть з'являтися затримки у статевому розвитку. Нестача калорій, пов'язана з голодуванням і підвищеними фізичними навантаженнями, веде до зменшення м'язової та жирової маси тіла, плюс до всього, це порушує гормональне тло, що впливає на статеві функції особини. Як це нерідко буває, схуднення та зменшення жирової маси тіла, пов'язане з дефіцитом калорій, пов'язане також із низьким виробленням гонадотропних гормонів. Поряд з цим, при м'язовій атрофії, обумовленої наявністю серйозних захворювань, наприклад, при СНІДі, може відзначатись як надмірно високий, так і надмірно низький рівень гонадотропінів. Зрештою, всі отримані результати досліджень є вагомими доказами того, що енергобаланс організму – це важливий аспект, який впливає на гормональну функцію у всіх вищих тварин, у тому числі й у людини.

Поки що не визначено точний механізм, який зв'язує енергобаланс та роботу статевої системи. Відповідно до однієї з поширених теорій, нейромедіаторами метаболічних імпульсів, які модулюють вироблення гонадореліну в гіпоталамусі, є нейропептид Y та лептин. Останній є гормоном, що виробляється адипоцитами, який також надає системний вплив за рахунок регуляції біоактивності ефекторів ЦНС, що відповідають за енергобаланс. Лептин сприяє виробленню ЛГ за рахунок стимуляції ферментів NO в гонадотропах, плюс до всього лептин пригнічує вироблення нейропептиду Y, який навпаки інгібує вироблення лептину і гонадореліну. Лептин аналогічним чином активізує вироблення NO в серединній частині гіпоталамуса, NO має стимулюючий ефект на гонадорелін, завдяки чому він активно продукується секретуючими нейронами. Нещодавно відкриті результати свідчать про наявність нових регуляційних аспектів, пов'язаних із енергетичним гомеостазом. Загальний вплив лептину включає стимуляцію вироблення гонадореліну в гіпоталамусі.

Обмежена калорійність раціону у тварин пов'язана зі зменшенням вироблення лептину та подальшим скороченням показників ЛГ у крові. Введений ззовні лептин пригнічує вироблення гонадотропних гормонів, це пов'язано з дефіцитом калорій в організмі. При цьому трансгенні миші з мутацією гена, що відповідає за вироблення лептину, відрізняються низьким рівнем гонадотропінів у крові, що призводить до безпліддя. Тому введення штучного лептину трансгенним тваринам регенерує вироблення їх гонадотропіну і відновлює фертильність. Отже, енергодефіцит і зниження м'язової та жирової маси тіла обумовлені зниженим виробленням гонадореліну, частково пояснюється зміною біоактивності нейропептиду Y. Хоча і виявлено, що лептин є важливим фактором, який об'єднує роботу статевої системи і енергобаланс в організмі, дослідники так і не з'ясували, чи є. Більшість отриманих результатів свідчить, що лептин важливий для стимуляції розвитку репродуктивної системи, проте впливу лише лептину буде недостатньо.

Зв'язок характеру харчування,
репродукції та статевої зрілості

Голод у Данії

Взимку 1944-1945 років німецьке командування обмежило ввезення товарів на територію Данії, що сприяло зменшенню середньодобової калорійності раціону у датчан до позначки нижче 1000 ккал. Клінічні випробування того часу виявили, що у половини жінок, які голодували довгий час, виникала аменорея, знизилася фертильність, плюс до цього, збільшилася частота викиднів, уроджених вад у немовлят та розладів нервової системи у дітей у майбутньому. Виходячи з цього можна зробити висновок, що є головним фактором, що сприятливо впливає на статеву функцію та народжуваність.

Зв'язок маси тіла
та репродуктивних функцій
у народу Кунг Сан

Народ із племені Кунг Сан мешкає в центральній частині Африки і, як правило, живуть за законами природи - полюють і вживають диких тварин. Маса тіла в обох статей змінюється і залежить від пори року. Влітку середня вага людини з Кунг Сан збільшується, навпаки, взимку зменшується. Таким чином, різниця в масі може досягати 20 кг на рік. Частота пологів у представниць Кунг Сан максимальна через 9 місяців після пікової маси жінок і чоловіків, тобто приблизно навесні народжується найбільше немовлят. Таке становище може бути гарним прикладом того, як народжуваність залежить від раціону харчування.

Вивчення наслідків
тривалого голодування

У повоєнний час, в 1948 році в університеті Міннесота вчені провели дослідження, в якому вивчалися наслідки голодування за участю 30 осіб. Калорійність раціону цих людей під час експерименту відповідала 1500 ккал на добу, що приблизно дорівнювало 65% від нормального добового раціону. Випробувані в процесі дослідження схудли на 25%, з них 75% становила жирова тканина, 20% - м'язова, 5% - вода і втрата маси з інших тканин. Зменшення калорійності в раціоні та подальше схуднення призвело до зменшення статевого потягу, олігоспермії, порушень функцій простати, а також порушень процесів сперматогенезу. Олігоспермія відзначалася після зменшення маси чоловіка на 20%.

Зміни у роботі статевої системи
при різних захворюваннях

У чоловіків, які мають хронічні захворювання, нерідко відзначається андрогенний дефіцит, пов'язаний із нестачею тестостерону. Наприклад, навіть після початку противірусного лікування андрогенний дефіцит не піддається терапії у разі зараження ВІЛ. У дослідженні за участю 160 ВІЛ-позитивних чоловіків у 35% з них концентрація чоловічого статевого гормону була вкрай низькою, що говорить про наявність гіпогонадизму. Інші клінічні експерименти аналогічним чином виявили зв'язок між ВІЛ-інфекцією та низьким рівнем тестостерону. Наступні дослідження цих пацієнтів встановили, що у більшості учасників концентрація тестостерону була знижена на 80%. Тому можна зробити висновок, що андрогенний дефіцит при ВІЛ-інфекції є досить поширеним у чоловіків.

За підсумками останнього клінічного експерименту у 20% інфікованих учасників із андрогенним дефіцитом відзначалася висока концентрація гонадотропних гормонів. Подібне може бути обумовлено порушенням функцій яєчок. В інших 80% показники гонадотропних гормонів були в межах норми або знижені. У пацієнтів з високим рівнем гонадотропінів та андрогенним дефіцитом були також порушені секреторні функції гіпофіза та гіпоталамуса. Взаємозв'язок ВІЛ-інфекції та андрогенного дефіциту має під собою кілька підстав, як правило, він обумовлений збоєм у роботі системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчка.

У деяких дослідженнях було встановлено, що у чоловіків із ХОЗЛ (хронічною обструктивною хворобою легень) відзначалися низькі показники обох фракцій тестостерону (вільного та загального). Аналогічним чином андрогенний дефіцит також нерідко можна спостерігати у пацієнтів з онкологічними захворюваннями або на останніх стадіях ниркової та печінкової недостатності. У давніх експериментах йдеться про те, що більше половини учасників чоловічої статі з тяжкою нирковою недостатністю мали досить низькі показники тестостерону. Відповідно до підсумків подальших досліджень, із 40 учасників з нирковою недостатністю та відсутністю цукрового діабету у 25 з них показник рівня тестостерону був меншим за фізіологічну норму. У таких пацієнтів нерідко можна відзначити порушення у роботі репродуктивної функції. Крім цього, у цих пацієнтів відзначається зменшення обсягів м'язової маси на тлі приросту жирової маси, до того ж спостерігається суттєве скорочення силових показників. При цьому не виявлено, чи може андрогенний дефіцит погіршувати стан при патофізіологічних процесах з порушенням репродуктивних функцій, плюс до всього, не встановлено, чи оборотні такі андрогенні зміни при лікуванні основного захворювання, а також після усунення дефіциту за допомогою гормонозамісної терапії.

Патофізіологічні процеси, що лежать в основі андрогенного дефіциту, при серйозних захворюваннях відбуваються поетапно - порушення можуть проявляти себе на кожному з рівнів системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчка. Нестача калорій у раціоні, запальні фактори, медикаментозні засоби та порушення метаболічних процесів – усі ці аспекти так чи інакше можуть призвести до зниження секреції тестостерону.

Низька концентрація тестостерону, як правило, говорить про погану течію основного захворювання. Андрогенний дефіцит обумовлений наявністю ускладнень при ВІЛ-інфекції. Концентрація тестостерону в крові у чоловіків, які втрачали вагу через прогрес захворювання, була низькою на відміну від ВІЛ-позитивних чоловіків з нормальною масою тіла. Довготривалі дослідження чоловіків з ВІЛ-інфекцією встановили достовірне зменшення показників тестостерону у крові. Низький рівень гормону у ВІЛ-позитивних пацієнтів спостерігався за кілька років до термінальної стадії, що супроводжувалась суттєвою кахексією. Концентрація тестостерону відповідала кількості м'язової маси та ступеню переносимості фізичних навантажень. Незважаючи на той факт, що у пацієнтів з ВІЛ може спостерігатись як зменшення жирової, так і м'язової маси, як правило, зменшення ваги тіла за рахунок зниження останньої та призводить до вираженої кахексії. У ВІЛ-позитивних чоловіків нерідко спостерігаються порушення в роботі репродуктивної системи. При збільшенні тривалості життя таких пацієнтів опірність інфекціям та руйнування організму є важливими питаннями, які потрібно вирішити для підтримки нормальної якості життя хворих.

Також, як і м'язові обсяги, силові показники та витривалість суттєво знижені у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Адаптація до фізичних навантажень зменшена, VO2max знижений майже вдвічі на відміну від VO2max здорових людей. Незважаючи на походження саркопонії та тяжкої ниркової недостатності, зменшення концентрації тестостерону, що відповідає за зниження м'язових об'ємів, потенційно оборотне.

Зміни показників тестостерону
при фізичній активності

Джерела, що описують вплив фізичного навантаження на роботу яєчок, до певної міри суперечливі, оскільки всі види досліджень, проведених раніше, відрізняються один від одного як за ступенем інтенсивності, так і за тривалістю навантажень. Крім того, лише в деяких дослідженнях вчені проводили контроль калорійності харчування та початкового рівня фізичної підготовки, і за рахунок цього результати сильно відрізняються. У чоловіків фізичне навантаження, здебільшого, не призводить до змін у роботі статевої системи на відміну від жінок-спортсменок, у яких високоінтенсивні фізичні навантаження аеробної спрямованості можуть спричинити порушення роботи менструального циклу, у тому числі й порушення процесів вироблення жіночих статевих гормонів. У жінок, які займаються балетом і часто піддаються фізичним навантаженням, нерідко відзначається затримка першої менструації. Порушення періодичності менструального циклу, зумовлене зниженим виробленням гонадотропних гормонів, і висока концентрація кортизолу нерідко зустрічаються у жінок, які беруть участь у марафонських забігах. Поруч із, відомості з досить авторитетних джерел на тему впливу фізичних навантажень на чоловічу статеву систему негаразд однозначно.

Здебільшого програми тренувань поділяються на програми, спрямовані на розвиток витривалості та на розвиток силових показників. Незважаючи на той факт, що концентрація тестостерону в крові може бути підвищена в передзмагальний період або при проведенні тренувань на витривалість, більшість вчених сходиться на думці, що вправи на розвиток витривалості з помірним ступенем інтенсивності мають слабовиражений ефект на концентрацію гормону в крові. При цьому тренування на розвиток витривалості з досить високою інтенсивністю, наприклад марафонські забіги, можуть призвести до зниження показників тестостерону в крові. Наприклад, у чоловіків-бігунів, які долають по 90 км на тиждень, щільність хребців поперекового відділу виявилася нижчою на 12% порівняно з групою контролю (фізично малоактивними чоловіками). В цілому, між кількістю навантажень на витривалість та щільністю кісток є негативний зв'язок. За результатами одного з досліджень, у спортсменів-чоловіків, які брали участь у двотижневих перегонах на 350 км, значно зменшувався рівень тестостерону та, до того ж, підвищувався рівень кортизолу. Тому, можна не дивуватися чому у солдатів, що знову прибули на службу, відзначається зниження рівня тестостерону, оскільки в даному випадку молоді бійці зазнавали серйозного стресу, що негативно впливає на синтез гормону.

Слід зазначити, що чоловіки, які бігають по 25-30 км на тиждень, щільність кісток виявилася вищою, на відміну фізично малоактивних чоловіків. Є також схожі дані про те, що у спортсменів, які займаються веслуванням, показник щільності кісткової тканини також набагато вищий, ніж у людей, які не пов'язані зі спортом. В інших дослідженнях щільність кісток у спортсменів-троєборців та людей, які не займаються спортом, виявилася ідентичною. Отже, тренування на розвиток витривалості з помірною та низькою інтенсивністю можуть сприятливо впливати на щільність кісткової тканини та майже не впливати на концентрацію тестостерону. Високоінтенсивні тренування аеробної спрямованості знижують концентрацію тестостерону та сприяють зниженню щільності кісток.

Є також відомості про те, що у спортсменів-марафонців можливий розвиток вираженого енергодефіциту на тлі недостатнього надходження калорій в організм, який самостійно (без застосування навантажень) може бути головною причиною низького рівня тестостерону. Насправді, у більшості досліджень вчені припускали, що лише недостатність харчування може бути основною причиною зниження щільності кісток. Крім того, негативний вплив рівня стероїдних гормонів на щільність кісток може компенсуватися прямим впливом фізичного навантаження на опорно-рухову систему.

Передбачалося також, що вплив фізичних навантажень на показник щільності кісток переважно залежить від сили, що прикладається до кінцівок у процесі навантаження. Вчений Фрост стверджував, що тільки тренування, у ході яких силовий вплив, спрямований на кінцівки та перевищує граничне значення, може призвести до зміцнення кісткової тканини; поряд з цим, марафонський біг, під час якого фізична дія на м'язи і кістки кінцівок невелика, не надає стимулюючого ефекту на збільшення щільності кісток. Відповідно, інтенсивність фізичного навантаження на кісткові тканини відіграє значну роль, на відміну від виду фізичного навантаження і тривалості тренування, тому у спортсменів-марафонців або новобранців, покликаних для служби в армії, за рахунок вираженого енергодефіциту може знижуватися рівень тестостерону, а разом з ним і показник щільності.

У недавніх дослідженнях вченими не виявлено жодних серйозних змін, відзначалося лише несуттєве зростання рівня тестостерону в крові у процесі силових занять. Несуттєві зміни рівня тестостерону, зафіксовані у кількох великих дослідженнях, не зберігалися після завершення тренування. Частина дослідників помітила, що рівень вільного тестостерону після тренування знижується. Рівень ДСПГ у процесі тренувань значно не змінювався. Декілька авторитетних джерел заявляли про зміщення балансу тестостерону та кортизолу у бік першого у процесі високоінтенсивного тренінгу, націленого на розвиток силових показників. Ендокринний відгук організму при виконанні силової роботи був досить індивідуальний та варіативний.

Реактивація гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системизнаменує собою закінчення періоду дитинства у житті дівчинки. Грандіозні зміни, зовнішнім атрибутом яких є розвиток вторинних статевих ознак, відбуваються в результаті комплексу добре скоординованих подій, що зрештою призводять до продовження роду. Говорячи більше фігурально, ніж науково, період статевого дозрівання - подія, що відкриває двері до дорослого життя.

Супроводжується настільки радикальними змінами та підвищенням відповідальності, цей період стає справжнім випробуванням для початківця дорослішати людину. Лікаря ж він налаштовує на необхідність допомогти цій дуже вразливій групі пацієнтів. Глибоке розуміння тимчасової послідовності подій, що відбуваються в періоді статевого дозрівання, і поінформованість про стресові фактори, що часто супроводжують зміни, що відбуваються в організмі, необхідні як для лікарів загальної практики і педіатрів, так і для гінекологів.

У період дитинства перебуває ніби в «дрімливому» стані, хоча в процесі розвитку плода вона дуже активна. На рівні вищих підкіркових центрів, переважно в аркуатному ядрі гіпоталамуса, синтезується та вивільняється ГнРГ. Цей декапептид секретується в імпульсному режимі та має короткий період напівжиття – 2-4 хв.
Впливаючи на передню частку гіпофіза, регулює синтез, зберігання та вивільнення гіпофізарних гонадотропінів: ФСГ та ЛГ.

Концентрації зазначених гормонів до середини (точніше, 24-28 тижнів) досягають у кровотоку плоду значень, характерних для жінки в період постменопаузи. Однак у міру підвищення синтезу стероїдних гормонів плаценти, починаючи з 32 тижня до періоду пологів, рівень гонадотропінів падає до мінімальних значень.

Незабаром після пологів, Внаслідок втрати джерела прогестерону і падіння естрогенів до рівня, що забезпечує викид ГнРГ і гонадотропінів за механізмом позитивного зворотного зв'язку у новонароджених дівчаток, відбувається тимчасова активація функції щитовидної залози, надниркових залоз, розвиваються молочні залози (телархе), проявляються функціональні кісти яєчників, яєчників,

Подальше падіння рівня плацентарних гормонів, що не підтримують активність гіпоталамічних ядер та гіпофіза, проявляється так званим статевим кризом - закінчення слизу з домішкою крові на 5-10 добу життя та результатом якого є гальмування пікових викидів з формуванням томічної секреції гонедотропінів у періоді дитинства.

Описана послідовність подійілюструє функціональну здатність гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи на ранніх стадіях розвитку та призводить до зростання оваріальних фолікулів у препубертаті та підвищення концентрації циркулюючого естрадіолу. Ця ефективна і виключно чутлива система позитивного зворотного зв'язку, що іноді позначається як «гонадостат», стрімко розвивається, і в роки, що безпосередньо передують статевому дозріванню, вміст гонадотропінів залишається низьким на тлі низького вмісту естрогену, що циркулює (10 пг/мл).

Вважають, що в дитинстві організмвідчуває два інгібуючі впливи на імпульсне вивільнення ГнРГ та дезактивацію гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи:
внутрішній вплив ЦНС за допомогою ГАМК;
механізм позитивного зворотного зв'язку, який здійснюється стероїдними гормонами яєчника.

По мірі що триваєдозрівання нервової системи після народження внутрішній інгібуючий ефект по відношенню до ГнРГ-секретуючих нейронів стає все більш вираженим. У недоношених дітей, з їх відносно нерозвиненими нейрональними шляхами, вміст гіпофізарних гонадотропінів вищий, ніж у доношених, імовірно через слабкіший інгібуючий вплив ЦНС. Існування нестероїдного регулюючого фактора синтезу ГнРГ надалі підтвердилося виявленням у пацієнтів з агенезією гонад можливості секретувати гонадо-тропіни у відповідь на стимуляцію ГнРГ.

Були вивчені інші потенційні регулятори синтезу стероїдних гормонівз боку ЦНС, але жоден із них не довів свого чіткого ефекту.