Hypogalamo-hypofýza-gonádový systém
Hormonálne interakcie (os HH vo fialovej farbe)
Hormonálny systém tela
Os hypotalamus-hypofýza-semenník(hypogalamo-hypofýza-gonadálny systém) je hormonálne prepojený orgánový systém. semenníky (semenníky) cicavce sú miestom tvorby a produkcie zárodočných buniek (Rommerts, 2004). - steroid, ktorý obsahuje 19 atómov uhlíka a je vylučovaný semenníkmi, je androgén, ktorý prevláda u väčšiny cicavcov. Testosterón hrá dôležitú úlohu pri rozmnožovaní cicavcov: je nevyhnutný na udržanie sexuálnych funkcií, vývoj zárodočných buniek a sekundárnych reprodukčných orgánov. U dospelých zvierat má ďalšie účinky na svalové a kostné tkanivo, hematopoetické procesy, zrážanie krvi, hladinu lipidov v plazme, metabolizmus sacharidov a bielkovín, psychosexuálne a kognitívne funkcie. Počas tvorby pohlavia u cicavčieho plodu testosterón vedie k maskulinizácii Wolfových štruktúr a spôsobuje tvorbu vonkajších genitálií vo forme miešku a penisu. Okrem toho zvýšenie hladiny testosterónu počas puberty stimuluje somatický rast a virilizáciu u chlapcov.
Produkciu androgénov v semenníkoch regulujú najmä luteinizačný hormón (LH), pričom tvorba zárodočných buniek si vyžaduje koordinovanú činnosť folikuly stimulujúci hormón (FSH) a vysoká intratestikulárna koncentrácia testosterónu, ktorý sa tvorí Leydigove bunky pod vplyvom LH (Rommerts, 2004). Parakrinná interakcia medzi Sertoliho bunkami a zárodočnými bunkami je tiež dôležitou zložkou pri regulácii spermatogenézy, hoci presná úloha Sertoliho buniek pri regulácii vývoja zárodočných buniek nie je dostatočne pochopená.
Funkcia semenníkov je regulovaná skupinou dopredných a spätných mechanizmov, ktoré fungujú na úrovni hypotalamu, hypofýzy a semenníkov. Zvlnená sekrécia (hormón uvoľňujúci gonadotropín) teda stimuluje sekréciu LH a FSH, ktorá je zase regulovaná spätnoväzbovým okruhom zahŕňajúcim pohlavné hormóny, vrátane pohlavných steroidov, ako aj inhibínu a aktivínu.
Testosterón sa môže pod vplyvom zmeniť na. Potláča prevažne estrogén, nie testosterón os hypotalamus-hypofýza-semenník a znížiť sekréciu endogénneho testosterónu zavedením exogénnych liekov.
Sekrécia GnRH hypotalamickými neurónmi
Migrácia neurónov produkujúcich GnRH počas vývoja plodu. Neuróny produkujúce gonadoliberiu pochádzajú z oblasti čuchovej platničky (Schwanzel-Fukuda a Pfaff, 1989) a migrujú pozdĺž čuchových nervov do predného mozgu a potom do ich konečného umiestnenia v hypotalame. Táto riadna migrácia neurónov produkujúcich GnRH si vyžaduje koordinované pôsobenie molekúl, ktoré určujú smer adhéznych proteínov, ako je génový produkt KALIG-1 a receptor rastu fibroblastov, ako aj enzýmy, ktoré pomáhajú neurónovým bunkám navigovať ich cestu cez extracelulárny priestor. . Mutácia v ktoromkoľvek z týchto proteínov môže interferovať s procesom migrácie a viesť k deficitu GnRH. V skupine pacientov vedie narušenie tejto vývojovej migrácie neurónov produkujúcich GnRH do ich konečného umiestnenia v hypotalame k ochoreniu nazývanému idiopatický hypogonadotropný hypogonadizmus, ktorý je charakterizovaný deficitom GnRH a poruchou sekrécie hypofýzového gonadotropínu (Legouis et al., 1991 ).
Hypotalamus ako integračné centrum mužského reprodukčného systému je integračným centrom reprodukčného systému a koordinuje regulačné signály z vyšších centier a spätnoväzbové signály z pohlavných žliaz (Knobil, 1980; Crowley et al., 1991). Hypotalamus dostáva informácie z centrálneho nervového systému, ktoré odrážajú vplyv emócií; stres, svetlo, čuchové podnety, teplota a iné vonkajšie faktory. Signály spätnej väzby z pohlavných žliaz zahŕňajú steroidné hormóny (testosterón a estradiol) a proteínové hormóny (inhibín a aktivín).
Regulácia LH a FSH zvlnenou sekréciou GnRH. Gonadoliberín je hlavným regulátorom sekrécie gonadotropínov a zvyšuje sekréciu LH a FSH bunkami hypofýzy in vitro aj in vivo. Zvlnený charakter sekrécie GnRH je dôležitý pre udržanie normálnej sekrécie LH a FSH hypofýzou (Belchetz a kol., 1978; Knobil, 1980; Shupnik, 1990; Crowley a kol., 1991; Weiss a kol., 1992). Kontinuálne podávanie GnRH alebo používanie dlhodobo pôsobiacich agonistov GnRH vedie k zníženiu sekrécie LH a FSH, fenoménu známemu ako downregulácia (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Povaha sekrécie GnRH (amplitúda a frekvencia uvoľňovania sekrécie) určuje kvantitatívne a kvalitatívne zloženie vylučovaných gonadotropínov (Belchetz a kol., 1978; Haiscnleder a kol., 1988, 1991; Kim a kol., 1988b; Yuan a kol., 1988a, 19 al., 1988; Shupnik, 1990; Weiss a kol., 1992). Výrazné zvýšenie frekvencie GnRH tiež vedie k strate citlivosti gonadotropných buniek a následnému zníženiu sekrécie LH a FSH (Belchetz et al., 1978; Merccr et al., 1988; Shupnik, 1990). Elektrofyziologická aktivita hypotalamických neurónov produkujúcich GnRH súvisí s jeho periodickým sekrečným uvoľňovaním.
Intermitentná aplikácia GnRH indukuje transkripciu génu LH-p in vitro (Wicrman ct al., 1989; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Kontinuálne podávanie GnRH len zvyšuje transkripciu génu a, ale nie génov podjednotky LH alebo FSH (Haiscnleder et al., 1988). Periodická aplikácia GnRH tiež mení polyadenyláciu mRNA zložky LH (Weiss ct al., 1992). Frekvencia stimulácie GnRH je dôležitá pre diferenciálnu reguláciu génov LH-P a FSH-beta (Haiscnlcdcrct al., 1988). Vyššia frekvencia zosilňuje a-gény a LH-beta a nižšia - FSH-beta, čo sa stalo základom pre predpoklad, že zmeny vo frekvencii uvoľňovania GnRH môžu byť jedným z mechanizmov regulácie produkcie dvoch funkčne odlišných gonadotropínov pomocou jeden hormón uvoľňujúci hypotalamus.hormón (Haiscnlcdcr a kol., 1988). Kontinuálna infúzia GnRH alebo použitie hormonálneho agonistu vedie k zníženiu hladiny LH-p mRNA, zatiaľ čo hladina LH-a mRNA zostáva zvýšená (Haiscnlcdcr ct al., 1988; Kim ct al., 1988a. 1988b Yuan a kol., 1988).
Veľa informácií týkajúcich sa fyziológie sekrécie GnRH sa získalo štúdiom vlnovej povahy zmien hladín LH a FSH u normálnych mužov a žien, ako aj štúdiom účinkov hormonálnej substitučnej liečby pomocou GnRH u pacientov s idiomatickým hypogonadotropným hypogonadizmom. (Urban a kol., 1988; Crowley a kol., 1991). Štúdie týchto pacientov s hypotalamickým deficitom GnRH ukazujú, že periodické intravenózne podávanie tohto hormónu v množstve 25 ng-kg "1 umožňuje reprodukovať normálnu zvlnenú sekréciu LH so všetkými jeho vlastnosťami (Crowley et al., 1991). hladiny GnRH po intravenóznom podaní takejto dávky hormónu (500-1000 pg-ml4) sa podobajú hladinám nájdeným u primátov s priamym odberom krvi zo systému portálnej hypofýzy (Crowley a kol., 1991). (Crowley a kol., 1991) Zvýšenie pulzovej frekvencie GnRH vedie k progresívnemu zníženiu citlivosti neurónov produkujúcich GnRH na GnRH (Rebar et al., 1976) Zníženie pulzovej frekvencie GnRH alebo zvýšenie intervalu medzi nimi zvyšuje amplitúdu následného sekrečného LH prepätie, lineárny vzťah medzi logaritmom dávka pulzu gonadoliberínu a množstvo secernovaného LH, FSH a voľnej a-zložky (Spratt et al., 1986; Whitcomb a kol., 1990). U dospelých mužov amplitúda zvýšenia hladiny LH v reakcii na gonadoliberiu výrazne prevyšuje amplitúdu zvýšenia hladiny FSH.
Rozsiahly odber krvi od zdravých mužov a žien odhalil bohatý súbor kriviek LH (Urban et al., 1988). Priemerné charakteristiky indikátorov kolísania hladín LH u mužov sú podľa jednej z nedávnych štúdií (Urban ct al., 1988) nasledovné; interval medzi sekrečnými uvoľneniami je 55 minút, trvanie vrcholov LH je 40 minút, amplitúda vrcholov LH je 37 % počiatočnej hladiny (nárast o 1,8 mlLU-ml-1) - Významná variabilita parametrov zmien v hladina LH u zdravých mužov a žien v norme si vyžaduje opatrnosť pri interpretácii malých odchýlok vo frekvencii a amplitúde hormonálnych výkyvov. Frekvencia odberov krvi a prístup použitý na kvantifikáciu parametrov fluktuácií hormónov môže mať významný vplyv na pravdepodobnosť chybných odhadov (Urban et al., 1988).
Vplyv GnRH na gonadotropné bunky sa uskutočňuje ich väzbou na špecifické membránové receptory, čo vedie k agregácii receptorov a uvoľňovaniu LH závislému od vápnika (Conn ct al., 1981, 1982).
Sekrécia gonadotropínu v hypofýze
Funkčná štruktúra a vývoj hypofýzy
Rozsiahle údaje z imunocytologických štúdií naznačujú, že k sekrécii LH a FSH v hypofýze dochádza v bunkách rovnakého typu (Moricrty, 1973; Kovacs ct al., 1985). Gonadotropy – bunky, ktoré vylučujú LH a FSH, tvoria približne 10 – 15 % z celkového počtu buniek adenohypofýzy () (Moricrty, 1973; Kovacs et al., 1985) a sú rozptýlené po celej adenohypofýze v blízkosti krvných kapilár. Ľahko sa nachádzajú v hypofýze plodu a nezrelých jedincov (Childs et al., 1981), ale ich počet zostáva malý až do puberty. Kastrácia vedie k zvýšeniu počtu, ako aj veľkosti gonadotropných buniek. Bunky adenohypofýzy pochádzajú z bežných multipotentných buniek alebo progenitorových buniek. Genetická analýza mutácií spojených s poruchami funkcie hypofýzy, ktoré sa vyskytujú počas vývoja organizmu, umožnila objaviť molekulárne mechanizmy vývoja hypofýzy a izolácie jednotlivých bunkových línií (Ingraham et al., 1988; Scully a Rosenfield, 2002). Vývoj embrya hypofýzy a jeho rôznych bunkových typov je riadený časovo koordinovanou expresiou množstva transkripčných faktorov obsahujúcich homeodoménu. Tri gény obsahujúce homeobox Lbx3, Lbx4 a Titfl hrajú dôležitú úlohu v skorej organogenéze (Scully a Rosenfeld, 2002). Bunková špecializácia a proliferácia diferencovaných buniek vyžaduje expresiu transkripčných faktorov Pitl a Propl: Pitl obsahuje POU-sense a DNA-väzbový POU homeokomponent (Scully a Rosenfeld, 2002). Gén Propl kóduje transkripčný faktor s jednou zložkou viažucou DNA. Pitl mutácie sú spojené s deficitom rastového hormónu (GH), hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) a prolaktínu a mutácie Propl sú okrem deficitu GH, prolaktínu a TSH spojené s nedostatkom LH a FSH. Expresiu Propl a Pitl predchádza expresia génu HESX1, mutácie, ktoré sú spojené so septickou dyspláziou a panhypopituitarizmom (Parks et al., 1999).
Biochemická štruktúra a molekulárna biológia LH a FSH
Rodina hormónov hypofýzy, ktoré majú glykoproteínovú povahu, zahŕňa LH, FSH, TSH a (CG) (Sairam, 1983; Ryan a kol., 1987; Gharib a kol., 1990). Všetky tieto hormóny sú heterodiméry pozostávajúce z a- a P-zložiek. Primárna sekvencia p-zložiek LH, FSH, TSH a CG rôznych typov je takmer identická, biologickú špecifickosť hormónov určujú heterogénne P-zložky. Významná homológia medzi týmito dvoma zložkami naznačuje ich spoločný pôvod zo spoločného génu predkov. Každá podjednotka jednotlivo nemá biologickú aktivitu, akýkoľvek účinok môžu mať až po vytvorení heterodiméru. Ako súčasť heterodiméru sú spojené disulfidovými väzbami, umiestnenie cysteínových zvyškov má veľký význam pre správne skladanie a tvorbu trojrozmernej štruktúry glykoproteínu (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987 Gharib a kol., 1990); a-zložka LH obsahuje dva sacharidové reťazce spojené s asparagínovými zvyškami, zatiaľ čo p-zložka môže obsahovať jeden alebo dva (tabuľka 21.1) (Baezinger, 1990); P-zložka CG okrem toho obsahuje O-viazané oligosacharidy, ktoré nie sú prítomné v zložení diméru LH (Cole ct al., 1984). Napriek tomu, že voľné neviazané a-podjednotky sú vylučované hypofýzou do krvného obehu, všeobecne sa uznáva, že k sekrécii voľných P-zložiek týmto spôsobom prakticky nedochádza. Vznik choriového gonadotropínu ako nezávislého gonadotropínu v priebehu evolučného vývoja nastal relatívne nedávno (Komfeld, Kornfcld, 1976; Fiddcs ct al., 1984). Na rozdiel od LH, ktorý možno nájsť v hypofýze značného počtu druhov, CG sa nachádza iba v placente niektorých druhov cicavcov, konkrétne koní, paviánov a ľudí (Fiddcs et al., 1984); a- a p-zložky LH a FSH sú kódované rôznymi génmi (Fiddes a kol., 1984). P-komponenty génového klastra LH-CHG u ľudí zahŕňajú sedem génov podobných CG, z ktorých jeden je gén liLH-beta (Fiddes et al., 1984). Všeobecná organizácia génu p-podjednotky LH, ktorý pozostáva zo štyroch exónov a troch nitrónov, je podobná štruktúre génov podjednotky p iných glykoproteínových hormónov.
Regulačná úloha LH
Sekrécia testosterónu Leydigovými bunkami je pod kontrolou LH, ktorý sa viaže na receptory spojené s G-proteínom na Leydigových bunkách a aktivuje signálnu dráhu cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Receptor luteinizačného hormónu-choriopický gonadotropín (LH-CHG receptor) zdieľa homológiu s inými receptormi spojenými s G-proteínom, ako sú rodopsínové, adrenergné, FSH a TSH receptory (McFarland a kol., 1989; Sprengel a kol., 1990). Receptory spojené s G-proteínom sú transmembránové proteíny so spoločným štrukturálnym motívom, ktorý zahŕňa sedem membrán prenikajúcich domén. Týchto sedem domén sa nachádza na karboxylovom konci molekuly, ktorá tiež obsahuje malú oblasť s cytoplazmatickou lokalizáciou. Obsahuje niekoľko serínových a treonínových zvyškov, ktoré môžu byť fosforylované (McFarland a kol., 1989; Sprengel a kol., 1990).
Luteinizačný hormón stimuluje aktivitu enzýmu štiepiaceho postranný reťazec (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) - enzýmu spojeného s cytochrómom P450, ktorý katalyzuje premenu (cholesterolu na pregnenolón, čo obmedzuje rýchlosť kroku biosyntézy testosterónu. Tento hormón zvyšuje prísun cholesterolu do enzýmu, ktorý štiepi postranné reťazce, čím zvyšuje účinnosť premeny cholesterolu na pregnenolón (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Akútny regulačný proteín steroidogenézy (STAR) sprístupňuje cholesterol ku komplexu štiepi bočné reťazce a reguluje rýchlosť biosyntézy testosterónu (Clark a Stocco, 1996) Periférny benzodiazepínový receptor, mitochondriálny proteín viažuci cholesterol, ktorý sa podieľa na transporte cholesterolu a je prítomný vo vysokých koncentráciách na vonkajšej mitochondriálnej membráne. bol tiež navrhnutý ako aktívny regulátor Lator procesu steroidogenézy. Dlhodobé účinky LH zahŕňajú stimuláciu génovej expresie a syntézu mnohých kľúčových enzýmov v biosyntetickej dráhe steroidov, vrátane enzýmu štiepiaceho bočný reťazec, 3-p-hydroxysteroid dehydrogenázy, 17-a-hydroxylázy a 17,20- lyáza (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Hoci LH tiež aktivuje signálnu dráhu fosfolipázy C, zostáva nejasné, aké dôležité je to pre LH-sprostredkovanú stimuláciu produkcie testosterónu. Okrem toho sa inzulínu podobný rastový faktor I podieľa na kontrole steroidogenézy v Leydigových bunkách; proteíny, ktoré viažu inzulínu podobný rastový faktor; inhibíny, aktivíny, transformujúci rastový faktor-p, epidermálny rastový faktor, intraleukín-1, základný fibroblastový rastový faktor, gonadoliberia, vazopresín a ďalšia skupina slabo charakterizovaných mitochondriálnych proteínov.
Regulačná úloha FSH u samcov cicavcov
FSH sa viaže na špecifické receptory na Sertoliho bunkách a stimuluje produkciu množstva proteínov, vrátane peptidov podobných inhibínom, transferínu, androgén-viažuceho proteínu, androgénneho receptora a 7-glutamyltranspeptidázy. Úloha FSH pri regulácii spermatogenézy však zostáva nedostatočne pochopená. Prevláda názor, že LH pôsobí na Leydigove bunky tak, že stimuluje produkciu testosterónu vo veľkých množstvách (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Potom testosterón ovplyvňuje spermatogóniu a spermatocyty a spúšťa proces ich meiotického delenia. Predpokladá sa, že FSH je potrebný na spermogenézu, t.j. proces dozrievania, v ktorom sa spsrmatidy vyvinú na zrelé spermie. Údaje na zvieratách a štúdie pacientov s idiopatickým hypogonadotropným hypogonadizmom po liečbe gonadotropínom však naznačujú, že FSH hrá komplexnejšiu úlohu pri udržiavaní kvantitatívne normálnej spermatogenézy.
U potkanov a primátov (okrem človeka) môže samotný testosterón podporovať spermatogenézu, keď sa podáva po odstránení hypofýzy alebo prerezaní stopky hypofýzy (Marshall a kol., 1983; Sharpe a kol., 1988; Stager a kol., 2004). Ak sa však testosterón použije s odstupom času (týždne alebo mesiace) po takejto operácii, jeho účinnosť pri obnove spermatogenézy sa výrazne zníži. Spermatogenéza, ktorá sa udržiava u samcov hlodavcov a primátov (okrem človeka) odstránených z hypofýzy podávaním testosterónu, je kvalitatívne, ale nie kvantitatívne normálna (Marshall a kol., 1983; Sharpe a kol., 1988; Stager a kol., 2004). Účinnejšia na opätovnú iniciáciu spermatogenézy ako testosterón bola jeho kombinácia s FSH (Stager et al., 2004). Takže zatiaľ čo samotný LH môže udržiavať alebo znovu iniciovať spermatogenézu, FSH je potrebný na kvantitatívne normálnu produkciu spermií.
U predpubertálnych mužov s deficitom LH a FSH nemôže samotný LH alebo ľudský choriový gonadotropín spustiť spermatogenézu (Bardin a kol., 1969; Matsumoto a kol., 1983, 1984; Finkel a kol., 1985). Ak sa však nedostatok gonadotropínu vyvinie po tom, čo pacient prekonal pubertu, LH a hCG môžu nezávisle iniciovať rekvalitatívne normálnu spermatogenézu (Finkel a kol., 1985). Na spustenie procesu spermatogenézy je teda potrebný FSH, ale po jeho začatí sú potrebné dostatočne vysoké dávky testosterónu na jeho udržanie. Táto skutočnosť naznačuje, že FSH sa môže podieľať na určitom type „programovania“, ku ktorému dochádza počas puberty, po ktorom môže LH nezávisle podporovať vývoj a dozrievanie zárodočných buniek.
Koncentrácia androgénov v semenníkoch je oveľa vyššia ako v krvnom sére. Existujú však protichodné názory týkajúce sa vysokej hladiny testosterónu v semenníkoch (Sharpe, 1987; Sharpe a kol., 1988; Stager a kol., 2004). Napríklad stimulačný účinok exogénneho testosterónu na spermatogenézu u potkanov nie je spojený s proporcionálnym zvýšením jeho intratestikulárnej hladiny. U dospelých opíc s odstránenou hypofýzou alebo po podaní antagonistov GnRH injikovaných testosterónom existuje priamy vzťah medzi hladinami testosterónu v semenníkoch a spermatogenézou (Stager et al., 2004). Metóda posmrtného odberu testikulárneho tkaniva ovplyvňuje odhady intratestikulárnych koncentrácií testosterónu (Stager et al., 2004). Vzťah medzi intratestikulárnymi koncentráciami testosterónu, FSH a spermatogenézou teda zostáva nedostatočne pochopený. Androgénne receptory sa nachádzajú na Sertoliho bunkách a peritubulárnych bunkách, na niektorých Leydigových bunkách a na endotelových bunkách malých arteriol. Zároveň si neuvedomujeme prítomnosť androgénnych receptorov na zárodočných bunkách. Všeobecne sa uznáva, že vplyv androgénov na spermatogenézu je sprostredkovaný Sertoliho bunkami, aj keď je možné, že testosterón môže priamo ovplyvňovať aj vývoj zárodočných buniek. Testosterón ovplyvňuje sekréciu proteínov sférickými sprmatidmi aj Sertoliho bunkami. Maximálna expresia androgénnych receptorov sa pozoruje v štádiách VI-VII spermatogénneho epitelu, testosterón reguluje apoptózu zárodočných buniek v závislosti od štádia ich vývoja.
Sertoliho bunky sú potrebné na prenos signálu FSH do zárodočných buniek, pretože receptory FSH sú prítomné na tomto type buniek, ale nie na zárodočných bunkách. Receptor FSH je tiež polypeptid spojený s G-proteínom, ktorý pozostáva z glykozylovanej extracelulárnej domény, ktorá sa spája s C-terminálnou oblasťou obsahujúcou 7 transmembránových oblastí (Sprengel et al., 1990).
Spätná väzba v regulácii sekrécie luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov
Reverzná regulácia testosterónom
Testosterón zaujíma dôležité miesto v regulácii sekrécie gonadotropínov u mužov prostredníctvom spätnej väzby. U mnohých pokusných zvierat sa po kastrácii hladina LH prudko a postupne zvyšuje FSH (Yamamoto et al., 1970; Badger et al., 1978). Po kastrácii sa hladiny mRNA LH-a a I (Gharib et al., 1986) a FSH-r (Gharib et al., 1987) zvyšujú, zatiaľ čo zmeny v obsahu FSH-a sú oveľa menej výrazné.
Pokastračné zvýšenie sérového LH a hladiny LH-r mRNA je spôsobené zmenou počtu gonadotropných buniek a hypertrofiou jednotlivých gonadotropov (Childs et al., 1987). Zavedenie testosterónu, začaté bezprostredne po kastrácii alebo krátko po nej, môže utlmiť pokastračné zvýšenie hladiny LH-a a -r mRNA, ako aj hladiny LH v krvnom sére, ale významne neovplyvní hladina FSH-r mRNA (Gharib a kol., 1986, 1987).
Testosterón má komplexný účinok na sekréciu a syntézu FSH
Čistým účinkom používania testosterónu in vivo u normálnych mužov je zníženie hladín FSH v sére (Swerdloff a kol., 1979; Winters a kol., 1979). Priamy účinok testosterónu na uvoľňovanie FSH na úrovni hypofýzy je však stimulačný (Steinberg a Chowdhury 1977; Bhasin a kol. 1987; Gharib a kol. 1987). V kultúre izolovaných buniek hypofýzy testosterón zvyšuje uvoľňovanie FSH do média (Steinberg a Chowdhury, 1977). Toto je sprevádzané 3-4-násobným zvýšením hladiny FSH-β mRNA (Gharib et al., 1990). U intaktných samcov myší pri blokovaní účinku GnRH použitím jeho antagonistu testosterón zvyšuje hladiny FSH v závislosti od dávky (Bhasin et al., 1987). Ukázalo sa, že u kastrovaných zvierat, ktorým bol injekčne podaný antagonista GnRH, je podávanie testosterónu v postupne sa zvyšujúcich dávkach sprevádzané zvýšením hladiny FSH v krvnom sére. Tieto údaje naznačujú, že stimulačný účinok testosterónu na hladiny FSH v sére nie je sprostredkovaný ani tak účinkom na gonádový inhibítor FSH, ako priamym účinkom na úrovni hypofýzy. Testosterón zvyšuje hladinu FSH-r mRNA, ale nie LH-r. Súčasne u intaktných samcov testosterón potláča GnRH stimulovanú sekréciu FSH, čo má za následok zníženie hladín FSH v sére.
Pri podávaní ľuďom a potkanom testosterón normálne potláča sekréciu LH (Santen, 1975; Matsumoto a kol., 1984; Veldhuis a kol., 1984). Tieto supresívne účinky sú prevažne na úrovni hypotalamu, čo je zistenie, že testosterón znižuje frekvenciu sekrécie LH u mužov s normálnymi gonádami (Matsumoto a Bremncr, 1984; Schcckter a kol., 1989; Finkclstcin a kol., 1991a). Androgény nemajú priamy vplyv na hladinu LH-r mRNA v monovrstvovej kultúre buniek hypofýzy potkana. Podobne u samcov potkanov po podaní antagonistu GnRH vedie podanie testosterónu v postupne sa zvyšujúcich dávkach iba k zvýšeniu FSH-p mRNA, ale nie LH-p mRNA (Bhasin et al., 1987). Na rozdiel od potkanov sa u ľudí s idiomatickým hypogonadotropným hypogonadizmom amplitúda fluktuácií LH vyvolaných a udržiavaných prerušovaným podávaním GnRH po podaní testosterónu znižuje, čo naznačuje, že u ľudí má testosterón dodatočný účinok na hypofýzu, pričom ako odpoveď oslabuje sekréciu LH na stimuláciu GnRH (Matsumoto a kol., 1984; Schekter a kol., 1989; Finkelstein a kol., 1991a). Tieto štúdie ukazujú, že u mužov testosterón alebo jeden z jeho metabolitov inhibuje sekréciu gonadotropínu na úrovni hypofýzy a hypotalamu.
Inhibičný účinok testosterónu je sprostredkovaný priamo testosterónom a nepriamo jeho metabolitmi estradiolom a dihydrotestosterónom. Použitie inhibítorov aromatázy alebo 5-a-reduktázy je sprevádzané zvýšením koncentrácie LH, čo je v súlade s úlohou estradiolu a dihydrotestosterónu pri zvyšovaní inhibičného účinku testosterónu v reťazci spätnej väzby (Santen, 1975; Finkelstein et al. 1991b; Gormley, Rittmaster, 1992). Avšak použitie nearomatizovateľného androgénu dihydrotestosterónu tiež potláča sekréciu LH, v súlade s predpokladom, že
Mnohí veria, že reprodukčný život ženy – všetko, čo súvisí s menštruačným cyklom, oplodnením, tehotenstvom a pôrodom – to všetko, zhruba povedané, prebieha „pod bruchom“. Samozrejme, nie je to tak a aj keď sa zaoberáte len menštruačným cyklom a menštruáciou, môžete zistiť nasledovné.
Počas menštruačného cyklu sa v tele ženy vyskytujú pravidelné zmeny, počnúc „úplným vrcholom“, pretože iba „spodné brucho“ nie je schopné zabezpečiť koncepciu a vývoj plodu.
Ani samotná menštruácia nie je len krvácanie v dôsledku odmietnutia zbytočného endometria. Je to výsledok dvojfázového cyklu, ktorý je regulovaný „koordinovanou hrou“ celého orchestra nástrojov.
A najdôležitejšiu úlohu v ňom zohráva stredný článok, ktorý spája podriadené štruktúry mozgu a tieto príkazové signály privádza pomocou spätnej väzby do hlavnej endokrinnej žľazy ženských pohlavných orgánov – vaječníkov. Ide o takzvaný systém hypotalamus-hypofýza-vaječníky.
Bolo by však nespravodlivé hovoriť len o tejto jedinej štruktúre bez toho, aby sme sa dotkli „extrémnych“ oddelení: koniec koncov je tu niečo dôležitejšie ako hypotalamus a existujú štruktúry, ktoré sú podriadené vaječníkom. Všetky tieto štruktúry spolu tvoria päť hlavných úrovní regulácie a vďaka ich práci existuje ľudskosť. Uvádzame ich zoznam, počnúc tým najdôležitejším:
- kôra;
- hypotalamus;
- hypofýza;
- vaječníky;
- maternica;
- iné orgány sú ciele, ktoré sú regulované pohlavnými hormónmi (vagína, mliečna žľaza).
Pozrime sa stručne na to, ako tieto úrovne hierarchie ovplyvňujú ženskú reprodukčnú funkciu, spojenú do jedného systému vďaka komplexnému a viacstupňovému systému spätnej väzby.
Primitívne povedané, „myslíme“ pomocou kôry. Mozgová kôra (aspoň u ľudí) je najzložitejšia štruktúra, ktorú poznáme v celom známom svete. To však vôbec neznamená, že žena, ktorá „premýšľa“, môže vedome oddialiť alebo urýchliť menštruačný cyklus, ľubovoľne vyvolať ovuláciu a robiť iné zázraky. Úloha kôry je úplne iná.
Kôra integruje všetky signály z vonkajšieho sveta, vytvára celkový obraz a proti našej vôli vytvára neurochemické signály, ktoré predstavujú neurotransmitery. Takže známe endorfíny alebo "hormóny potešenia" GABA - ergický a serotonínový systém, adrenalín a norepinefrín. Tieto signály sa dostanú do hypotalamu a ohýbajú ho podľa svojej vôle.
Hypotalamus
Neuróny hypotalamu na príkaz hlavného centra vylučujú množstvo takzvaných uvoľňujúcich faktorov, ale nás zaujíma gonadotropín – uvoľňujúci – hormón. Práve od tejto látky, ktorá je „veliteľom“ pre gonadotropné hormóny hypofýzy, začína „os“ hypotalamus – hypofýza – vaječník.
Ako sa to stane? Vidíme zložitú a konjugovanú prácu neurotransmiterov: dopamín pomáha vylučovať gonadotropný uvoľňujúci faktor, ale zároveň ovplyvňuje základnú úroveň - hypofýzu, čím inhibuje syntézu prolaktínu.
Norepinefrín pomáha v čase ovulácie syntetizovať a vylučovať do krvi faktor uvoľňujúci hypotalamus a serotonín má za úlohu kontrolovať luteinizačný hormón, ktorý sa tvorí aj v hypofýze, teda „pod“ hypotalamom.
Opiáty alebo enkefalíny a endorfíny, hormóny potešenia, bojujú proti dopamínu, potláčajú sekréciu luteinizačného hormónu. Navyše v hypotalame, prvom článku tohto systému, sa okrem uvoľňovania liberínov, ktoré stimulujú hypofýzu a podporujú uvoľňovanie jej hormónov do krvi, produkujú aj statíny, ktoré brzdia činnosť hypofýzy, resp. inhibuje produkciu jeho hormónov.
Čo sa týka gonadotropného faktora, ktorý nás zaujíma, ten sa pomaly uvoľňuje do krvi pulzáciou, ktorá nastáva s frekvenciou približne 1 uvoľnenie každú hodinu a pol. U žien sa rytmus tejto sekrécie GnRH mierne mení: častejšie sa emisie vyskytujú pred ovuláciou a v druhej, progesterónovej fáze cyklu, je ich frekvencia minimálna.
Hypofýza
Táto malá sivoružová gulička veľkosti veľkého hrášku zohráva mimoriadne dôležitú úlohu pri normálnej regulácii menštruačného cyklu: vylučuje gonadotropné hormóny – FSH alebo folikuly stimulujúci hormón a LH alebo luteinizačný hormón. Prolaktín je tiež jedným z hormónov hypofýzy súvisiacich s reprodukčnou funkciou.
Hypofýza je orgán, ktorý môže vylučovať gonadotropné hormóny tonicky (permanentne), ako aj cyklicky (periodicky). V prvom prípade je výsledkom taká práca vaječníkov ako konštantný cyklus vývoja folikulov a syntézy estrogénu. V dôsledku cyklického procesu dochádza k striedaniu estrogénových a progesterónových fáz a ich vysoká, vrcholová hodnota sa vytvára pred ovuláciou. Čo robia tieto hormóny? Tu sú hlavné účinky:
- FSH je zodpovedný za neustály, striedavý rast a dozrievanie folikulov, ktorých počet je stanovený in utero, a za produkciu estrogénov;
- LH spôsobuje produkciu androgénov (čo sú prekurzory estrogénov), pomáha folikulu prasknúť a uvoľniť vajíčko. Tento hormón tiež stimuluje produkciu progesterónu preskupením buniek granulózy (zvyšky folikulu po uvoľnení vajíčka);
- Prolaktín spôsobuje, že sa telo pripravuje na tehotenstvo, pôrod a dojčenie: spôsobuje rast mliečnych žliaz, stimuluje v nich syntézu mlieka, podporuje lipolýzu, čiže odbúravanie tuku. Mierne znižuje krvný tlak a vo vysokých koncentráciách inhibuje dozrievanie folikulov.
vaječníkov
Vaječníky sú poslušným výkonným orgánom, ktorý vykonáva vôľu hypotalamu a hypofýzy, no sám „pôsobí“ na podriadené štruktúry – napríklad na endometrium. Úlohou vaječníkov je produkovať zrelé vajíčka, pripraviť ich na oplodnenie. A na to je potrebné, aby folikul najskôr dozrel.
Práve táto formácia je hlavnou štrukturálnou a prevádzkovou jednotkou vaječníkov. Celkovo sú vedeniu známe štyri typy folikulov, ale v skutočnosti ide o rôzne štádiá vývoja toho istého folikulu.
Primordiálne folikuly sa tvoria v štádiu vnútromaternicového vývoja a obsahujú polovičnú sadu chromozómov, takzvaný haploid. Naďalej existujú počas celého života. Celkovo je v oboch vaječníkoch dievčaťa v čase narodenia asi pol milióna týchto primárnych zárodočných folikulov, z ktorých každý je vajíčko. Sú to primordiálne folikuly, ktoré sa pod vplyvom hormónov, ktoré vylučuje hypofýza, začnú intenzívne množiť a dozrievať.
Najprv sa objaví primárny folikul, potom sekundárny folikul a folikul dozrieva. Vo vnútri folikulu je zrelé vajíčko, pripravené na oplodnenie. Teraz je potrebné prasknutie folikulu a tento proces riadia aj hormóny hypofýzy.
Každá žena minie počas jedného menštruačného cyklu jeden folikul, ktorý postupne prechádza všetkými štádiami dozrievania, vrátane ovulácie. Nie je ťažké vypočítať, že počas celého plodného alebo plodného veku má žena zvyčajne okolo 400 menštruačných cyklov, aj keď si zhruba predstavíme, že každý cyklus trvá jeden mesiac. Zvyšné folikuly postupne podliehajú atrézii a nepoužívajú sa. Žena teda minie len 0,1 % svojich prirodzených folikulov.
Po ovulácii začnú pôsobiť bunky, ktoré predtým tvorili membránu folikulu, pod vplyvom luteinizačného hormónu. Teraz, keď sa vajíčko uvoľnilo, tieto bunky tvoria štruktúru nazývanú žlté teliesko.
Žlté teliesko produkuje hormón progesterón, ktorý pripravuje ženské telo na tehotenstvo. Ale v prípade, že nedôjde k oplodneniu, žlté teliesko, ktoré pracovalo „nečinne“, po 2 týždňoch úplne zastaví svoju činnosť a zmizne. V tom istom prípade, ak dôjde k otehotneniu, potom dôjde k dlhodobému žltému telu tehotenstva.
Preto nie je pre každú ženu ťažké zapamätať si, že každý menštruačný cyklus sa odráža vo ovariálnom cykle a pozostáva z 2 po sebe nasledujúcich fáz: folikulárnej a luteálnej.
Prvá fáza začína hneď po menštruácii a končí uvoľnením zrelého vajíčka alebo ovuláciou. Folikulárna fáza sa tiež nazýva estrogénová fáza, pretože práve v tomto období folikuly syntetizujú hormón estradiol, ako aj iné hormóny, ktoré určujú ženský fenotyp.
Druhá fáza - luteálna alebo progesterónová, je konečnou fázou a je prípravou ženského tela na tehotenstvo, ktorá pokračuje od ovulácie do začiatku menštruácie alebo až do tehotenstva.
Hormóny
Keď už hovoríme o osi hypotalamus-hypofýza-vaječníky, treba mať na pamäti, že v každej z týchto fáz sa produkujú hormóny, ako aj odozva základných hierarchicky podriadených oddelení metódou spätnej väzby na prekrývajúce. Vaječník tiež dokonale zapadá do tejto hierarchie a vylučuje tri hlavné typy pohlavných steroidných hormónov.
Sú to estrogény, medzi ktorými vedie estradiol, sú to gestagény, medzi ktorými je hlavný progesterón, a mužské pohlavné hormóny alebo androgény. Na ich tvorbe sa podieľajú bunky granulóznej membrány alebo granulózy, bunky, ktoré sú vo vnútri folikulu a tvoria jeho membránu, ako aj žlté teliesko.
Účinky hormónov nebudeme podrobne popisovať, keďže tieto problémy sú uvedené v príslušných článkoch. Zvážte orgán, ktorý leží mimo ovariálnej osi a je ešte nižšie v hierarchii podriadenosti. Maternica je hlavným „vykonateľom“ hormonálnych poriadkov vaječníkov
Práve maternica, jej svalová vrstva – myometrium, jej vnútorný výstelkový povrch alebo endometrium, prechádza cyklickými zmenami – predovšetkým pod vplyvom ovariálnych hormónov.
Pre prvú fázu menštruačného cyklu alebo pre folikulárnu fázu bude charakteristické zhrubnutie a zvýšená výživa svalovej membrány maternice alebo hypertrofia. Druhá fáza, alebo luteálna, bude charakterizovaná hyperpláziou, to znamená zvýšením počtu buniek.
Je zaujímavé, že napriek množstvu hormónov, od faktorov uvoľňujúcich hypotalamus, kortikálnych neuropeptidov, gonadotropných hormónov hypofýzy, maternica „počúva“ priamo iba príkazy hormónov vaječníkov. Veľmi to pripomína slávnu stredovekú zásadu: "Vazal môjho vazala nie je môj vazal."
Toto je veľmi múdre prirodzené rozhodnutie a každý nižší orgán poslúcha len svojich bezprostredných nadriadených. Výnimka z tejto schémy možno existuje len pre kortikálne neuropeptidy. Ovplyvňujú nielen hypotalamus a produkciu liberínov a statínov, ale aj sekrečnú funkciu hormónov hypofýzy.
Endometrium pri správnej regulácii cyklu postupne prechádza niekoľkými fázami: sú to regenerácia, proliferácia, sekrécia a deskvamácia. Posledná fáza, inými slovami, označuje menštruačné krvácanie, počas ktorého sa odstráni nepotrebný služobný epitel.
Zmeny
Po prechode menštruácie a ukončení predchádzajúceho cyklu sa epitel opäť začne regenerovať. K tomu dochádza na 3-4 deň nového menštruačného cyklu. Treba pripomenúť, že v tomto období je vnútorný povrch maternice veľkou ranou, aj keď naprogramovanou prírodou, a práve v tomto období treba ženy najviac chrániť pred prechladnutím.
Druhá fáza alebo proliferácia epitelu maternice plne zodpovedá folikulárnej fáze vaječníka a prebieha na úrovni pod kontrolou estrogénov. Histologicky sú v tejto fáze tri obdobia a rozdiel medzi nimi je v štruktúre epitelu maternice. Mení sa vplyvom estrogénov a končí ovuláciou.
Po ovulácii, keď žlté teliesko začne produkovať progesterón, začína fáza sekrécie v endometriu. Endometriálne žľazy sa vyvíjajú čo najviac, ich lúmen sa rozširuje a približne 20-21 dní menštruačného cyklu je endometrium najvyvinutejšie, najvýživnejšie pre prípadnú implantáciu oplodneného vajíčka.
V prípade, že nedošlo k oplodneniu, potom fáza sekrécie končí v priemere od 24 do 27 dní cyklu. Vo vaječníku v tomto čase končí regresia žltého telieska a stráca sa „zadržiavanie“ vyvinutého epitelu progesterónom.
V dôsledku toho sa vyvinutý epitel zmenšuje, do jeho hrúbky začnú prenikať fokálne krvácania, vláknitá štruktúra endometria sa začne oddeľovať a topiť. V tejto fáze, ktorá zodpovedá 26. a 27. dňom normálneho cyklu, možno v histologických preparátoch endometria pozorovať výrazné známky ischémie. Histológovia nazývajú toto obdobie „anatomická menštruácia“.
Tento názov vznikol preto, že zatiaľ nie je žiadne klinické krvácanie, endometrium je zachované, ale bez progesterónu už nie je schopné mať normálnu štruktúru.
V normálnom cykle sa plánované krvácanie začína 28. alebo 29. deň, ku ktorému dochádza v dôsledku dlhotrvajúceho arteriálneho spazmu malých endometriálnych ciev. Vznikajú intravaskulárne tromby, kapiláry sa stávajú krehkými a krehkými, tkanivo endometria je nasýtené krvou, praskajú cievy a dochádza k menštruácii.
Žiaľ, rozsah tohto článku nám neumožňuje ani v krátkosti porozprávať o tom, ako početné hormonálne vzťahy medzi hypotalamom, hypofýzou a vaječníkmi ovplyvňujú nielen maternicu, ale aj vajcovody, stav pošvovej sliznice, či vajcovody. mliečne žľazy.
Ale uvedené množstvo informácií úplne stačí na zapamätanie: dysfunkcia hypotalamo-hypofýz-ovariálneho systému sa môže vyskytnúť s rôznymi klinickými príznakmi. Ide o absenciu menštruácie a neplodnosti, krvácanie z maternice uprostred cyklu, absenciu ovulácie, zvyčajnú stratu tehotenstva a iné príznaky a znaky, ktoré sa niekedy zdajú byť odlišné a nesúvisiace.
Treba tiež pamätať na to, že k nedostatku hormonálnej aktivity môžu viesť aj rôzne vrodené konštitučné anomálie a dedičné ochorenia.
Zvyčajne je hlavným špecialistom, ktorý sa zaoberá otázkami endokrinnej reprodukcie, gynekológ-endokrinológ. Ale v prípadoch, keď sa v mozgu vyskytli porušenia, tu môžu pomôcť nielen endokrinológovia, ale niekedy aj neurochirurgovia, najmä pokiaľ ide o adenómy hypofýzy a podobné stavy.
Menštruačný cyklus pokračuje od prvého dňa poslednej menštruácie do prvého dňa nasledujúcej. Väčšina žien má cyklus 28 dní, avšak cyklus 28 +/- 7 dní so stratou krvi 80 ml možno považovať za normálny.
To znamená, že za normálny menštruačný cyklus možno považovať trvanie 21 dní od začiatku menštruácie do začiatku ďalšej menštruácie, 28 dní, 35 dní a všetko v rozmedzí od 21 do 35 dní. Hlavná vec je tu pravidelnosť, napríklad každý cyklus má 28 dní alebo 35 dní, a ak jeden cyklus má 21 dní, druhý 28, tretí 35, potom ide o prerušený cyklus.
Keďže vo väčšine prípadov majú ženy menštruačný cyklus 28 dní, zvážime zmeny, ktoré sa vyskytujú v tele, berúc do úvahy 28-dňový cyklus. Tieto zmeny sa však budú vzťahovať na pravidelný cyklus ľubovoľnej dĺžky vyššie uvedeného.
Normálny menštruačný cyklus je rozdelený do dvoch hlavných fáz:
1. folikulárna (folikulárna, sekrečná) fáza - rastová fáza folikulu, počas ktorej dochádza k dozrievaniu vaječnej bunky;
2. luteálna (proliferatívna) fáza - fáza žltého telieska vaječníka, ktorého hormonálna funkcia určuje "pripravenosť maternice" prijať oplodnené vajíčko.
Pri 28-dňovom menštruačnom cykle sú folikulárna a luteálna fáza rovnocenné, tvoria 14 dní a sú od seba oddelené dodatočne secernovanou ovulačnou fázou – uvoľnením vajíčka z folikulu.
Cyklus hypotalamus-hypofýza-vaječníky.
Priamu reguláciu reprodukčnej funkcie vykonáva hypotalamus, ktorý má dve zóny spojené s fungovaním reprodukčného systému:
- hypofyziotropný (mediobazálna oblasť s oblúkovitými jadrami - oscilátory cirkulárneho rytmu RG LH) - je zodpovedný za sekréciu gonadotropínov
- preopticko-suprachiazmatická - zodpovedná za rast folikulov a zvýšenú produkciu estrogénu (stimuluje)
Hypotalamus plní aj ďalšie funkcie, medzi ktoré patrí regulácia sexuálneho správania, kontrola telesnej teploty, priebeh vegetatívno-cievnych reakcií a mnohé ďalšie. Každá z týchto funkcií je spojená s nejakou zónou hypotalamu, ktorú predstavujú telá neurónov, ktoré tvoria hypotalamické jadrá, zoskupené do neurosekrečných systémov: veľkobunkový neurosekrečný systém, ktorý produkuje oxytocín a vazopresín, a malobunkový neurosekrečný systém (tzv. samotná hypofyzotropná zóna), ktorá produkuje hormóny hypotalamu, ktoré stimulujú alebo inhibujú sekréciu zodpovedajúcich hormónov prednej hypofýzy. Najviac študovanými z nich sú hormonálny systém uvoľňujúci gonadotropín a tuberopituitárny dopamínový systém.
Neuróny pomocou axónov a synapsií kontaktujú rôzne časti mozgu. Kontakt hypotalamu a hypofýzy sa nazýva hypotalamo-hypofýzový portálový systém, ktorý prenáša informácie z hypotalamu do adenohypofýzy a naopak s prietokom krvi.
Prenos informácií z hypotalamu do hypofýzy sa uskutočňuje pomocou neurohormónu, ktorý stimuluje tvorbu oboch gonadotropínov – LH (luteinizačný hormón) a FSH (folikuly stimulujúci hormón). Tento neurohormón hypotalamu sa nazýva hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (RG LH) alebo luliberín.
Luliberín stimuluje uvoľňovanie LH a FSH z prednej hypofýzy. Dodnes sa nepodarilo zistiť foliberín. Preto je v súčasnosti akceptovaný jeden termín pre hypotalamické gonadotropné liberíny – RG LH.
Neuroseccrete (RG LH) pozdĺž axónov nervových buniek vstupuje do koncových zakončení a potom do portálneho obehového systému, v ktorom je prietok krvi, ako už bolo uvedené, nasmerovaný oboma smermi: do hypotalamu aj do hypofýzy, ktorá umožňuje implementovať mechanizmus spätnej väzby.
U ľudí sa RG LH syntetizuje v oblúkovitých jadrách mediobazálneho hypotalamu. Sekrécia je geneticky naprogramovaná a prebieha v určitom pulzujúcom režime s frekvenciou približne raz za hodinu. Tento rytmus sa nazýva cirhorálny (hodinový).
Existuje myšlienka dvojitého mechanizmu hypotalamickej regulácie tropických funkcií hypofýzy - stimulácie a blokovania. Doteraz však nebolo možné preukázať prítomnosť neurohormónu, ktorý inhibuje sekréciu gonadotropínov. Ale duálny mechanizmus hypotalamickej regulácie trópnych funkcií možno nájsť v kontrole sekrécie prolaktínu.
Hypotalamus - hypofýza dáva impulz vykonať ňou syntézu a sekréciu gonadotropných hormónov, t.j. oblúkovité jadrá mediobazálnej časti hypotalamu vylučujú do krvi v cirkulárnom rytme luliberín, uvoľňujúci hormón luteinizačného hormónu. Na vykonanie nejakej akcie sa hormón musí naviazať na receptor. Uvoľňujúci hormón luteinizačný hormón sa viaže na receptory buniek hypofýzy a spúšťa v nich kaskádu reakcií, ktorých konečným výsledkom je uvoľňovanie tropických hormónov. Keďže uvažujeme o reprodukčnom systéme, potom bude konečný výsledok sekrécia gonadotropných hormónov hypofýzou- LH a FSH.
V skutočnosti hypofýza ako endokrinná žľaza vylučuje množstvo hormónov. V závislosti od morfologických a funkčných parametrov sa rozlišujú dve hlavné časti hypofýzy:
1. predný lalok - adenohypofýza ( je endokrinná žľaza a
2. zadný lalok – neurohypofýza(nie endokrinná žľaza)
neurohypofýza vylučuje, ale nesyntetizuje dva peptidové hormóny: vazopresín (antidiuretický hormón) a oxytocín. Tieto hormóny sú syntetizované supraoptickým a paraventrikulárnym jadrom hypotalamu, odkiaľ sa pozdĺž axónov prenášajú do neurohypofýzy, kde sa ukladajú a za určitých fyziologických podmienok sa uvoľňujú do krvi.
Adenohypofýza ( predná hypofýza) syntetizuje a vylučuje 6 tropických hormónov: LH, FSH, prolaktín (laktotropný hormón – LTH), somatotropný hormón (STH), adrenokortikotropný hormón (ACTH), hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH).
Gonadotropné hormóny– LH a FSH nie sú pohlavne špecifické a stimulujú funkciu mužských aj ženských pohlavných žliaz. Budeme uvažovať iba o stimulácii funkcie ženskej pohlavnej žľazy, ktorá je v skutočnosti reguláciou menštruačného cyklu.
Všetky gonadotropné hormóny ovplyvňujú rast a vývoj folikulov, tvorbu a funkciu žltého telieska. Toto je nevyhnutná podmienka pre výskyt tehotenstva. Prolaktín je však viac považovaný za metabolický hormón ako gonadotropín.
Biologické účinky gonadotropínov sú dosť rôznorodé. Folikulostimulačný hormón (FSH) stimuluje rast a dozrievanie folikulu. Syntéza estrogénových hormónov je určená vplyvom FSH a LH. Dozrievanie vaječnej bunky (meióza) je spojené s vplyvom estrogénov. LH stimuluje vzhľad žltého telieska a jeho ďalší vývoj. Tvorba hormónu žltého telieska – progesterónu – je pod kontrolou LH a prolaktínu (LTH).
Biosyntéza gonadotropínov sa uskutočňuje pôsobením luliberínu - hormón hypotalamu. Syntetizované hormóny hypofýzy (LH, FSH) sa ukladajú vo forme granúl v bunke a uvoľňujú sa kombinovaným pôsobením hormónu hypotalamu (optimálna frekvencia impulzov stimulácie GHRH) a ovariálnych steroidných hormónov (spätná väzba). Pri akýchkoľvek odchýlkach v práci týchto systémov sa mení hladina gonadotropínov.
Vaječník v neskorej luteálnej fáze menštruačného cyklu prijíma z hypofýzy FSH signál – na spustenie rastu a dozrievania folikulu. Tento signál (určitá koncentrácia FSH v krvi) je prítomný aj vo včasnej folikulínovej fáze, po ktorej začne koncentrácia FSH klesať v dôsledku zvýšenia koncentrácie estradiolu produkovaného vaječníkom (mechanizmus spätnej väzby – vaječník, as to bolo, hlási hypofýze, že splnila svoj príkaz). Pokles koncentrácie FSH v strede cyklu je prerušený jeho malým vrcholom, ktorý sa zhoduje s vrcholom LH. Nedávno bol z folikulárnej tekutiny izolovaný inhibín, látka, ktorá má inhibičný účinok na sekréciu FSH.
FSH stimuluje vývoj folikulu, ktorého rast je sprevádzaný určitou hladinou sekrécie estrogénu. Maximálna hladina sekrécie estrogénu pozorovaná v čase ovulácie má inhibičný účinok na tvorbu FSH, čo mení pomer medzi FSH a LH v prospech posledne menovaného. Koncentrácia LH sa zvyšuje a po dosiahnutí optimálneho vzťahu medzi FSH a LH (predovulačný vrchol LH) nastáva ovulácia.
Postupné zvyšovanie LH sa pozoruje v neskorej folikulárnej fáze, potom dochádza k ostrému (niekedy dvojfázovému) predovulačnému vrcholu a k poklesu počas luteálnej fázy (spojené s koncentráciou progesterónu).
LH stimuluje tvorbu a vývoj žltého telieska a komplexný účinok LH a LTH vedie k tvorbe a vylučovaniu progesterónu žltým telom.
Zvýšenie nad kritické hladiny progesterónu vedie k inhibícii produkcie LH, v dôsledku čoho je inhibovaná tvorba FSH. Cyklus sa opakuje (nezabúdajte, že máme cyklus od začiatku menštruácie do začiatku ďalšej menštruácie).
Ovariálne steroidy prostredníctvom mechanizmu spätnej väzby majú modulačný účinok na hypotalamus a hypofýzu. Estradiol zvyšuje frekvenciu impulzov GHRH so zodpovedajúcim zvýšením impulzov sekrécie LH. Progesterón naopak znižuje frekvenciu vrcholov LH v plazme, čo je zjavne spojené s poklesom pulzov GRG. To zodpovedá zmenám sekrécie LH v luteálnej fáze.
V prvej fáze cyklu vo vaječníku pôsobením FSH dochádza k rastu a dozrievaniu folikulov, ktoré syntetizujú a produkujú estrogény,
v druhej fáze cyklu(pod vplyvom LH) sa po ovulácii vytvorí žlté teliesko, ktoré produkuje progesterón. Syntéza androgénov sa čiastočne uskutočňuje aj vo vaječníkoch. (Viac podrobností nájdete v časti ovariálny cyklus.) So zvýšením koncentrácie týchto hormónov v krvnom sére (t.j. na periférii) dochádza mechanizmom spätnej väzby k poklesu koncentrácie gonadotropínov.
Biologické účinky steroidov sú veľmi rôznorodé. Najvýraznejšie z nich zaznamenáva dokonca aj samotná žena. Efekt zaznamenaný ženou - menštruácia - ako odraz najvýraznejších cyklických zmien v maternici, nazývaných cyklus maternice.
cyklus maternice
Uterinný cyklus je priamo závislý od ovariálneho cyklu a je charakterizovaný pravidelnými zmenami v endometriu pod pôsobením pohlavných steroidov. V prvej polovici menštruačného cyklu produkuje vaječník stále väčšie množstvo prevažne estrogénu, ženského pohlavného hormónu. Vplyvom estrogénu dochádza k proliferácii (rastu, zväčšovaniu hrúbky) funkčnej vrstvy endometria – proliferačnej fáze v maternici, zodpovedajúcej folikulovej fáze vo vaječníku.
Okrem toho estrogény ovplyvňujú aj receptory buniek iných cieľových orgánov, napríklad buniek vaginálneho epitelu, čím stimulujú keratinizáciu vrstveného dlaždicového epitelu. Tento efekt je založený na jednej z metód stanovenia saturácie organizmu estrogénmi - kolpocytológii (ster na KPI - karyopyknotický index)
Proliferatívna fáza končí okolo 14. dňa 28-dňového menštruačného cyklu. V tomto čase nastáva ovulácia vo vaječníku a následne tvorba žltého menštruačného telieska.
Po ovulácii sa folikul diferencuje na žlté teliesko. Žlté teliesko vylučuje veľké množstvo progesterónu, pod vplyvom ktorého dochádza v endometriu pripravovanom estrogénmi k morfologickým a funkčným zmenám, ktoré sú charakteristické pre fázu sekrécie – luteálnu fázu. Transformácia endometria proliferačnej fázy do fázy sekrécie sa nazýva diferenciácia alebo transformácia.
Progesterón tiež spôsobuje mierny hypertermický účinok (horúčku). To je základ pre stanovenie dvojfázového charakteru menštruačného cyklu (stanovenie bazálnej teploty).
Ak nedošlo k oplodneniu vajíčka a implantácii blastocysty, potom na konci menštruačného cyklu dochádza k regresii a odumretiu menštruačného žltého telieska, čo vedie k poklesu titra ovariálnych hormónov, ktoré podporujú zásobovanie krvi krvou. endometrium. V tejto súvislosti sa spúšťajú systémy, ktoré spôsobujú zmeny v tkanivách endometria (zvýšenie priepustnosti cievnej steny, zhoršený krvný obeh (angiospazmus) a deštrukcia endometria, uvoľňovanie relaxínu granulocytmi endometria a topenie vlákien, leukocyty infiltrácia strómy kompaktnej vrstvy, výskyt ložísk hemorágií a nekróz, zvýšenie proteínových a fibrinolytických enzýmov v tkanive endometria), čo vedie k odmietnutiu menštruačnej sliznice, t.j. nastáva menštruácia.
Menštruačná krv sa nezráža. Zastavenie krvácania nastáva v dôsledku kontrakcie maternice, vaskulárnej trombózy a epitelizácie povrchu rany v dôsledku rastu buniek bazálneho epitelu.
Regenerácia (obnovenie sliznice) je spôsobená ovariálnym estrogénom tvoreným vo folikule, ktorého vývoj začína po odumretí žltého telieska. Regenerácia začína pred úplným odmietnutím funkčnej vrstvy. Súčasne s epitelizáciou začína fáza proliferácie. Cyklus sa opakuje.
Podľa stavu funkčnej vrstvy endometria je možné posúdiť fungovanie vaječníkov a hypotalamo-hypofyzárneho systému ako celku. Za týmto účelom sa vykonáva biopsia endometria - diagnostická kyretáž s histologickým vyšetrením endometriálneho škrabania so zameraním na dni menštruačného cyklu zodpovedajúce fázam cyklu maternice.
Treba tiež pripomenúť, že okrem gonadotropných hormónov, Na regulácii menštruačného cyklu sa podieľajú aj ďalšie hormóny., pretože v tele existuje funkčná vzájomná závislosť medzi mnohými endokrinnými žľazami. Tieto spojenia sú obzvlášť výrazné medzi hypofýzou, vaječníkmi, nadobličkami a štítnou žľazou. U žien s ťažkou hypo- a hyperfunkciou štítnej žľazy dochádza k porušeniu menštruačnej funkcie a pri extrémnych stupňoch tejto patológie môže byť menštruačný cyklus úplne potlačený.
V ložiskách endemickej strumy bol odhalený určitý vzorec medzi objavením sa eutyroidnej strumy a časom nástupu menštruácie. U veľkého počtu dievčat sa výskyt strumy zhodoval s pubertou. U žien s eutyroidnou strumou bola menštruačná dysfunkcia pozorovaná u 31 % (N. S. Baksheev). Experimentálne štúdie s použitím rádioaktívneho jódu (I131) ukázali, že estrogénové hormóny a choriogonadotropíny stimulujú funkciu štítnej žľazy. Vylučovanie celkových estrogénov je znížené u žien s eutyreoidnou strumou v porovnaní so ženami bez strumy.
Bolo dokázané, že zníženie uvoľňovania FSH hypofýzou je sprevádzané zvýšením sekrécie ACTH a LH. Ak sa sekrécia týchto hormónov zníži, dôjde k zvýšeniu úrovne produkcie FSH. Tieto nálezy môžu naznačovať vzťah medzi funkciou nadobličiek a funkciou vaječníkov.
Vysoká hladina vylučovania prolaktínu (LTH), ktorý stimuluje laktáciu prsníka, inhibuje uvoľňovanie tropických hormónov prvej fázy menštruačného cyklu a vývoj folikulu. U dojčiacich žien nie sú po dlhú dobu žiadne obdobia a tehotenstvo je počas tohto obdobia (pred ďalšou ovuláciou) vylúčené.
Lístok №16(3)
DM je choroba spôsobené absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu.
Etiológia DM:
SD klasifikácia:
DM je ochorenie spôsobené absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu.
Etiológia DM:
1. genetické poruchy funkcie a počtu beta buniek, ich syntéza abnormálneho inzulínu
2) faktory prostredia (vírusy, autoimunitné reakcie, nadmerná konzumácia sacharidov, obezita).
SD klasifikácia:
1. Diabetes typu I (závislý od inzulínu, prejavuje sa deštrukciou beta buniek pankreatických ostrovčekov s absolútnym nedostatkom inzulínu)
2. Diabetes typu II (nezávislý od inzulínu, založený na rezistencii periférnych tkanív na inzulín)
3. Špecifické typy cukrovky: genetické defekty v pôsobení inzulínu; nezvyčajné formy imunitne sprostredkovaného diabetu; gestačný diabetes (cukrovka v tehotenstve).
Zmeny v orgánoch s diabetes mellitus:
a) pankreas: znižuje sa počet a veľkosť pankreatických ostrovčekov; v ostrovčekoch pankreasu sa zisťuje infiltrácia leukocytov vo forme lymfoidnej infiltrácie vo vnútri ostrovčekov (inzulitída) aj okolo nich; skleróza a fibróza ostrovčekov; pankreas sa zmenšuje, dochádza k jeho lipomatóze a skleróze.
b) pečeň: zväčšená; tuková degenerácia hepatocytov; glykogén v pečeňových bunkách sa nezistil.
c) obličky: diabetická glomerulonefritída a glomeruloskleróza; proliferácia mezangiálnych buniek v reakcii na upchatie mezangia metabolickými produktmi a imunitnými komplexmi s rozvojom mezangiálnej hyalinózy a glomerulárnej smrti vo finále (Kimelstil-Wilsenov syndróm).
d) poškodenie motorických a senzorických nervov dolných končatín (periférna neuropatia): poškodenie Schwannových obalov nervov, deštrukcia myelínu a poškodenie axónov.
Komplikácie a príčiny smrti s SD:
1. diabetická kóma
2. gangréna končatín
3. infarkt myokardu
4. slepota (ako výsledok mikro- a makroangiopatie)
5. diabetická nefropatia (zlyhanie obličiek)
6. pristúpenie sekundárnej infekcie (pyodermia, furunkulóza, sepsa, exacerbácia tuberkulózy).
diabetická embryopatia- lézie embrya v období pred vytvorením placenty, prejavujúce sa vrodenými vývojovými chybami jednotlivých orgánov a systémov, teratómami (embryocytómami), spontánnymi potratmi.
Diabetická fetopatia je ochorenie plodu spôsobené prediabetom a cukrovkou matky.
Patogenéza: zmeny hladiny glukózy v krvi matky – odpoveď u plodu – hypertrofia ostrovčekového aparátu, následne jeho vyčerpanie a degenerácia beta buniek, ako aj Itsenko-Cushingov syndróm.
Morfológia diabetickej fetopatie:
Max: sklon rodiť veľké plody - s telesnou hmotnosťou 4-6 kg; telo plodu je pokryté hojným tvarohovým mazom, koža je purpurovo-modrastá s petechiami, opuchy mäkkých tkanív trupu a končatín; známky nezrelosti (neprítomnosť jadra osifikácie stehennej kosti alebo zníženie jeho veľkosti); hepato- a kardiomegália.
MiSk: zvýšenie beta buniek v pankrease, ich degranulácia, vakuolizácia a pyknóza jadier, vyčerpanie sekrécie; vakuolárna degenerácia, mikronekróza v myokarde; ukladanie glykogénu v stočených tubuloch obličiek; skleróza v cievach MCR; hyalínové membrány v pľúcach (kvôli nedostatku surfaktantov a poruchám metabolizmu lipidov)
Príčiny smrti:
1. asfyxia plodu alebo novorodenca
2. hypoglykémia vyplývajúca z pôrodného stresu.
Os hypotalamus-hypofýza-semenník - systém endokrinných orgánov navzájom prepojené. Semenníky u ľudí a zvierat sú orgány, v ktorých sa tvoria pohlavné bunky, ako aj mužské pohlavné hormóny (napríklad testosterón). Testosterón, hormón s 19 atómami uhlíka, je jedným z hlavných hormónov u mužov. Tento hormón nemá malý význam v reprodukčnej funkcii: je potrebný na udržanie plodnosti u mužov, rast a vývoj pohlavných žliaz, ako aj na tvorbu sekundárnych mužských pohlavných znakov. U dospelého človeka testosterón ovplyvňuje aj rast svalového tkaniva, spevnenie kostí, krvotvorbu, zrážanlivosť krvi, koncentráciu cholesterolu, metabolické procesy zahŕňajúce bielkoviny a sacharidy, ovplyvňuje aj sexuálne správanie a duševné schopnosti. V procese sexuálnej diferenciácie v maternici u zvierat a ľudí vedie testosterón k rastu mužských reprodukčných orgánov. Okrem toho zvýšenie koncentrácie testosterónu počas puberty má stimulačný účinok na zvýšenie dĺžky kostí a podporuje výskyt sekundárnych sexuálnych charakteristík.
Sekrécia mužských pohlavných hormónov v semenníkoch je pod kontrolou LH (luteinizačný hormón), napriek tomu, že tvorba zárodočných buniek si vyžaduje kombinovaný účinok LH a FSH (folikuly stimulujúci hormón); okrem toho si rozvoj maskulinity vyžaduje vysoký stupeň sekrécie testosterónu v Leydigových bunkách, stimulovaný LH. Parakrinné účinky medzi Leydigovými a Sertoliho bunkami sú dôležité pre tvorbu spermií v semenníkoch, zatiaľ čo regulačná funkcia Sertoliho buniek nie je úplne objasnená.
Práca semenníkov je riadená priamymi a spätnoväzbovými systémami fungujúcimi cez hypotalamus a hypofýzu. Napríklad vlnový charakter produkcie gonadorelínu aktivuje produkciu FSH a LH prostredníctvom spätnej väzby v kombinácii s pôsobením steroidných hormónov.
Produkcia gonadorelínu hypotalamom
Pohyb nervových buniek
počas tvorby embrya
Nervové bunky, ktoré sa podieľajú na produkcii gonadorelínu, sa tvoria v oblasti čuchového analyzátora a pohybujú sa pozdĺž čuchových nervov do prednej časti mozgu a potom do oblasti ich konečného umiestnenia - hypotalamu. Táto dráha pohybu neurónov zapojených do produkcie gonadorelínu je podporovaná koordinovaným pôsobením molekúl, ktoré určujú trajektóriu pohybu špecifických proteínov, napríklad tých, ktoré sú exprimované z génu KALIG-1 a receptorov FGF (receptory fibroblastového rastového faktora) . Mutagénne zmeny v ktoromkoľvek z opísaných proteínov môžu interferovať s transportom nervových buniek a viesť k nedostatočnej produkcii gonadorelínu. U niekoľkých účastníkov experimentu viedlo narušenie transportu neurónov podieľajúcich sa na produkcii gonadorelínu k výskytu patológií, napríklad k hypogonadizmu (nedostatočná funkcia semenníkov).
Hypotalamus je integračným článkom v mužskom reprodukčnom systéme, ktorý moduluje priame nervové impulzy z centrálneho nervového systému a spätné impulzy z pohlavných žliaz. Nervové bunky nachádzajúce sa v hypotalame prijímajú signály z centrálneho nervového systému, ktoré odrážajú účinky psychosomatických zmien, svetelných zdrojov, stresových faktorov, teploty a iných faktorov prostredia. Prenos impulzov vytvorených v semenníkoch je systém spätnej väzby, v ktorom sa hlavné funkcie vyskytujú v dôsledku pohlavných a peptidových hormónov (estradiol, testosterón, aktivín a inhibín).
Kontrola produkcie FSH a LH
zvlnenou produkciou gonadorelínu
Gonadorelín je hlavným regulátorom produkcie gonadotropných hormónov, ktorý zvyšuje rýchlosť tvorby FSH a LH v tkanivách hypofýzy. Produkcia gonadorelínu podobná vlne je dôležitá pre udržanie fyziologickej koncentrácie gonadotropných hormónov. Neustále zavádzanie gonadorelínu do tela alebo užívanie prolongujúcich agonistov gonadorelínov pomáha znižovať produkciu gonadotropínov, inými slovami, dochádza k negatívnej regulácii. Typ produkcie gonadorelínov (rozsah a frekvencia uvoľňovania hormónov) určuje koncentráciu a pomer gonadotropných hormónov. Príliš častá frekvencia produkcie gonadorelínu prispieva k zníženiu citlivosti gonadotropných buniek, čo následne vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov. Elektrická vodivosť nervových buniek hypotalamu, ktoré sa podieľajú na produkcii gonadorelínu, je spojená s frekvenciou jeho uvoľňovania.
Systematické používanie exogénneho gonadorelínu stimuluje transkripciu špecifického génu LH-P a génu alfa podjednotky FSH alebo LH. Systematické používanie gonadorelínu, plus všetko, mení procesy polyadenylácie messenger RNA v zložení LH. Frekvencia aktivácie gonadorelínu hrá dôležitú úlohu pri diferenciácii génov LH-P a FSH-β. Ešte častejšia produkcia hormónu urýchľuje transkripciu alfa génov a LH-β génov, zatiaľ čo zriedkavá stimulácia gonadorelínu zrýchľuje transkripciu FSH-β, na základe toho možno predpokladať, že meniaca sa frekvencia uvoľňovania gonadorelínu môže byť jeden z regulačných systémov na sekréciu LH a FSH z jedného gonadotropínu produkovaného v hypotalame. Kontinuálne podávanie gonadorelínu alebo používanie agonistov gonadorelínu znižuje množstvo mediátorovej RNA v LH-P, zatiaľ čo množstvo mediátorovej RNA v LH-alfa sa udržiava vo veľkých množstvách.
Veľa poznatkov o fyziológii produkcie gonadorelínov pochádza zo štúdia vlnovej produkcie FSH a LH u zdravých žien a mužov a zo štúdia účinnosti hormonálnej substitučnej liečby exogénnym gonadorelínom u ľudí s hypogonadizmom. Klinické experimenty, na ktorých sa zúčastnili ľudia s touto patológiou, naznačujú, že systematické parenterálne podávanie gonadorelínu v dávke 25 ng / kg normalizuje fyziologickú produkciu LH. Maximálna koncentrácia hormónu po podaní tejto dávky je podobná ako u opíc s priamym odberom krvi z hypofýzy. U mužov s nedostatočnou funkciou semenníkov je optimálna frekvencia maximálneho uvoľňovania hormónu 110 minút. Príliš časté uvoľňovanie gonadorelínu povedie k prudkému zníženiu citlivosti nervových buniek produkujúcich LH na gonadorelín. Zníženie frekvencie uvoľňovania gonadorelínu alebo zvýšenie času medzi nimi zvyšuje rozsah produkcie LH. Existuje vzťah medzi množstvom produkovaného gonadorelínu a koncentráciou produkovaného FSH a LH. U starších mužov je rozsah zvýšenia množstva LH po uvoľnení gonadorelínu výrazne vyšší ako amplitúda zmien FSH.
Systematické odbery krvi od účastníkov štúdie odhalili širokú škálu vzorcov LH vĺn. Priemerné štatistické ukazovatele zmien v produkcii LH u mužov podľa jedného z klinických experimentov sú prezentované nasledovne: časový interval medzi sekréciami je 50 minút, čas, kedy je LH v maximálnej koncentrácii je 45 minút, rozsah maximálnych hodnôt je 35 % počiatočných hodnôt. Výrazná variabilita zmeny koncentrácie LH u oboch pohlaví pri normálnom zdravotnom stave vysvetľuje potrebu obozretnej interpretácie malých zmien vo frekvencii a rozsahu emisií LH. Pravidelné odbery krvi a použitá metóda pri kvantitatívnom rozbore zmien koncentrácie hormónov môžu výrazne ovplyvniť možnosť ich nesprávnej interpretácie.
Účinok gonadorelínu na gonadotropné bunky nastáva v dôsledku ich väzby na bunkové receptory, čo vedie k produkcii LH za účasti molekúl vápnika.
Produkcia gonadotropných hormónov bunkami hypofýzy
Funkcie a štruktúra hypofýzy
Metadáta cytologických štúdií naznačujú, že produkcia gonadotropných hormónov (FSH a LH) sa uskutočňuje v bunkách rovnakého typu. Gonadotropné bunky sú bunky, ktoré produkujú FSH a LH, ich počet v adenohypofýze (predná časť orgánu) dosahuje 12-15% všetkých buniek hypofýzy. Ľahko sa identifikujú v hypofýze embrya, zatiaľ čo počet týchto buniek pred nástupom puberty zostáva dosť malý. Odstránenie semenníkov podporuje zvýšenie počtu a veľkosti gonadotropínov (bunky, ktoré produkujú gonadotropíny). Bunky umiestnené v prednej časti hypofýzy sú tvorené z kmeňových multipotentných prekurzorových buniek. Vyhodnotenie mutagénnych zmien spojených s poruchami hypofýzy, ktoré sa vyvíjajú počas rastu jedinca, pomohlo identifikovať molekulárne systémy fungovania hypofýzy. Rast hypofýzy (niekoľko typov jej buniek) v embryu v maternici je regulovaný časovo konjugovanou produkciou transkripčných faktorov obsahujúcich v nich homeodoménu. V skorých štádiách tvorby orgánov sú dôležité 3 gény obsahujúce homeodomény. Pre distribúciu a špecializáciu vytvorených buniek je potrebná produkcia transkripčných faktorov Propl a Pitl. Prvý gén kóduje transkripčný faktor spojený so zložkou DNA, zatiaľ čo druhý gén obsahuje špecifickú a väzbovú zložku DNA POU. Mutagenita prvého z nich teda vedie k nedostatočnej sekrécii rastového hormónu, prolaktínu, tyreotropínu, ktoré sú spojené s nedostatkom gonadotropných hormónov, a mutácie iného génu vedú k rovnakým dôsledkom, ale v tomto prípade nie sú spôsob spojený s nedostatočnou produkciou FSH a LH. Produkcia týchto dvoch transkripčných faktorov je dôsledkom expresie génu HESX-1, ktorého mutačné zmeny sú spôsobené diencefalicko-hypofyzárnou kachexiou (pokles množstva hormónov hypofýzy).
Biochemická štruktúra
gonadotropné hormóny
Hormóny vylučované hypofýzou sú glykoproteínového pôvodu. Patria sem FSH, TSH (tyreotropín), LH a hCG (ľudský choriový gonadotropín). Všetky tieto hormóny majú heterodimérnu štruktúru, vrátane P- a A-prvkov. Primárne reťazce P-prvkov, ktoré tvoria vyššie opísané hormóny hypofýzy, sa od seba takmer nelíšia; biologické funkcie týchto hormónov sú určené variabilitou P-prvkov. Významná homológia (podobnosť) medzi týmito 2 prvkami naznačuje ich spoločnú etiológiu z rovnakého prekurzorového génu. Jedna podjednotka nie je sama o sebe bioaktívna, pretože sa môže aktivovať až po vytvorení heterodiméru. V heterodimérnej štruktúre sú spojené disulfidovými väzbami, pričom lokalizácia cysteínových zvyškov hrá dôležitú úlohu pri správnej tvorbe objemového glykoproteínu; A-element LH zahŕňa 2 reťazce uhľohydrátov, ktoré tvoria väzby s asparágovými zvyškami, pričom v P-prvku môže byť len jeden reťazec; P-element okrem iného zahŕňa oligosacharidy, ktoré chýbajú v štruktúre diméru LH. Napriek skutočnosti, že neviazané alfa podjednotky sú produkované bunkami hypofýzy v krvi, predpokladá sa, že produkcia neviazaných P-prvkov týmto spôsobom je zriedkavá. Vývoj hCG je relatívne nedávny. V porovnaní s LH, ktorý sa nachádza v rôznych variáciách v bunkách hypofýzy, je hCG identifikovaný v placente väčšiny cicavcov, vrátane ľudí. Významné koncentrácie hCG sa nachádzajú aj v tele tehotných žien.
Účasť LH na regulácii
vitálna činnosť organizmu
Produkcia testosterónu v semenníkoch je riadená LH, ktorý interaguje s receptormi spojenými s G proteínom na Leydigových bunkách v semenníkoch, čo vedie k aktivácii signálnej dráhy cAMP. Receptory LH-hCG sú homológne s inými receptormi spojenými s G-proteínom, ako je rodopsín, skupina receptorov TSH a FSH. Receptory spojené s G proteínom sú v podstate transmembránové proteíny, ktoré zdieľajú spoločnú štruktúru so 7 transmembránovými doménami. Tieto domény sú lokalizované na C-konci molekuly obsahujúcej miesto s cytoplazmatickou oblasťou. V jeho reťazci (C-koniec) sa nachádza niekoľko zvyškov serínu a treonínu, ktoré sa v budúcnosti zúčastňujú procesu fosforylácie.
LH má stimulačný účinok na funkcie enzýmu, ktorý štiepi vedľajšie sekvencie, a enzýmu, ktorý inhibuje premenu cholesterolu na pregnenolón, pretože ten inhibuje proces syntézy testosterónu. Tento hormón zvyšuje interakciu cholesterolu s enzýmom zapojeným do štiepenia reťazca, čo v dôsledku toho zvyšuje účinnosť procesu premeny cholesterolu na hormón pregnenolón. Proteín regulujúci pohlavné hormóny (STAR) zvyšuje biologickú dostupnosť cholesterolu pre väzbu, ktorá môže štiepiť bočné reťazce, navyše sa tento proteín podieľa na biosyntéze testosterónu. Predĺžené pôsobenie LH zahŕňa procesy génovej expresie a produkciu mnohých potrebných enzýmov, medzi ktoré patrí 17-alfa-hydroxyláza, 17,20-lyáza a hydroxysteroid dehydrogenáza. Hoci LH stimuluje signálne dráhy fosfolipázy C, je ťažké povedať, aké dôležité je to pre produkciu testosterónu sprostredkovanú LH. Okrem toho sa IGF-1 podieľa na regulácii produkcie pohlavných steroidov v semenníkoch; IGF-viažuce proteíny; aktivíny, inhibíny, interleukíny, FGF (fibroblastové rastové faktory), gonadorelín, arginín-vazopresín a ďalšie rastové faktory.
Hodnota FSH v regulácii reprodukčného systému
u mužov a u mužov
FSH vytvára väzby s receptormi na Sertoliho bunkách a tiež aktivuje produkciu mnohých proteínov (transferín, proteíny viažuce testosterón, 7-glutamyltranspeptidáza). Spolu s tým nebol stanovený význam FSH v procesoch rastu a vývoja spermií. Existuje predpoklad, že LH ovplyvňuje Leydigove bunky v semenníkoch, čím aktivuje syntézu testosterónu. Následne testosterón pôsobí na spermatocyty a spúšťa v nich procesy meiózy. Rozumie sa, že FSH sa podieľa na dozrievaní spermií, z ktorých sa potom tvoria životaschopné spermie. Zároveň experimentálne údaje získané počas štúdií na zvieratách a počas klinických štúdií zahŕňajúcich ľudí trpiacich hypogonadizmom odhalili, že FSH je oveľa dôležitejší v procese spermatogenézy.
U hlodavcov a niektorých druhov opíc samotný testosterón (bez zásahu hormónov hypofýzy) dokáže udržať normálnu rýchlosť spermatogenézy bez akýchkoľvek odchýlok, a to aj po resekcii hypofýzy. Zároveň, ak sa testosterón použije nejaký čas po resekcii orgánu, jeho účinok na udržanie fyziologických procesov spermatogenézy sa výrazne zníži. Proces dozrievania nových spermií, ktorý je zachovaný u hlodavcov a opíc s resekciou hypofýzy v dôsledku zavedenia exogénneho testosterónu, nie je kvantitatívne normálny. Najúčinnejšia na aktiváciu spermatogenézy, na rozdiel od jednoduchého podávania testosterónu, je jeho kombinácia s FSH. Preto, napriek skutočnosti, že LH môže nezávisle podporovať alebo stimulovať proces spermatogenézy, kombinácia FSH a LH je nevyhnutná pre normálnu fyziologickú produkciu.
U mužov s nedostatočnou sekréciou FSH a LH, ktorá sa vyskytla v detstve (do 12 rokov), samotný LH alebo hCG nemôže stimulovať proces spermatogenézy. Okrem toho, ak sa nedostatok gonadotropných hormónov objaví po puberte v dospelosti, hCG a LH môžu dobre udržiavať normálnu úroveň spermatogenézy. Preto je FSH potrebný na aktiváciu spermatogenézy, avšak po ukončení počiatočného štádia je celý proces podporený dostatočne vysokou koncentráciou testosterónu v krvi. To dáva právo predpokladať, že FSH sa pravdepodobne podieľa na určitom naprogramovanom procese, ktorý nastáva počas puberty, a po jeho ukončení môže LH samostatne udržiavať fyziologický priebeh procesov spermatogenézy.
Hladina pohlavných hormónov v semenníkoch je väčšia ako ich množstvo v obehovom systéme. Zároveň môže byť vysoká hladina testosterónu v semenníkoch spôsobená nejednoznačným spôsobom. Napríklad stimulácia spermatogenézy u potkanov podávaním exogénneho testosterónu nie je spojená s postupným zvyšovaním koncentrácie hormónu v semenníkoch. U dospelých opíc s resekciou hypofýzy alebo po použití antagonistov gonadorelínu, ktorým boli injikované aj lieky s testosterónom, existuje priamy vzťah medzi koncentráciou testosterónu v semenníkoch a procesom spermatogenézy. Odber tkaniva zo semenníkov zvierat ovplyvnil hladinu testosterónu v nich. V dôsledku toho nebol zistený priamy vzťah medzi množstvom testosterónu v semenníkoch, hladinou FSH a procesmi spermatogenézy. Steroidné receptory boli identifikované na Sertoliho bunkách a na časti Leydigových buniek v semenníkoch a podobné receptory sa našli aj na endoteli niektorých tepien. Spolu s tým nebola presne stanovená skutočnosť prítomnosti pohlavných receptorov na zárodočných bunkách. Predpokladá sa, že účinok steroidných hormónov na procesy spermatogenézy sa uskutočňuje pomocou Sertoliho buniek, pričom je pravdepodobné, že testosterón môže priamo ovplyvniť rast a proliferáciu buniek v gonádach. Testosterón ovplyvňuje produkciu proteínov pôsobením špecifických spermií a Sertoliho buniek. Maximálna úroveň expresie steroidných receptorov je zaznamenaná v 6-7 štádiu spermatogenézy, keď sa testosterón podieľa na apoptóze zárodočných buniek v určitom štádiu ich rastu.
Na prenos informačného signálu z FSH do semenníkov je potrebná iba účasť Sertoliho buniek, pretože FSH receptory sú lokalizované iba na týchto bunkách a chýbajú na iných bunkách umiestnených v semenníkoch. Receptor FSH je polypeptid, ktorý je spojený s G proteínmi a pozostáva z glykozylovanej vonkajšej domény, ktorá sa spája s karboxylovým koncom molekuly so siedmimi medzibunkovými oblasťami.
Hodnota spätnej väzby
pri produkcii LH a FSH
Spätná väzba a regulácia gonadotropných hormónov
kvôli testosterónu
Testosterón hrá dôležitú úlohu pri modulácii produkcie gonadotropných hormónov u mužov vďaka prítomnosti mechanizmu spätnej väzby. U mnohých zvierat sa po odstránení semenníkov okamžite zvýšila koncentrácia LH a FSH. Navyše sa zvýšilo množstvo mediátorovej RNA a LH-a a FSH-r.
Zvýšenie hladiny LH a LH-r messenger RNA v krvi po odstránení semenníkov sa vysvetľuje zmenou počtu a veľkosti niektorých gonadotropov. Exogénne podávanie testosterónu po orchiektómii oslabilo rast mediátorovej RNA LH-a, LH-r a samotného LH v krvi.
Systémové účinky testosterónu
na produkciu FSH
Všeobecným účinkom testosterónu u mužov s normálnym zdravím je zníženie koncentrácie FSH v krvi. Zároveň je stimulačný priamy vplyv mužského pohlavného hormónu na sekréciu FSH, to znamená, že testosterón zvyšuje tvorbu FSH v krvi. To je spojené so zvýšením koncentrácie FSH messenger RNA 4-5 krát. U zdravých myší, keď je ich vlastná produkcia gonadorelínu potlačená použitím jeho antagonistu, mužské pohlavné hormóny privádzané zvonka zvyšujú koncentráciu FSH v závislosti od dávky. Zistilo sa, že u zvierat s odstránenými semenníkmi, ktorým boli injekčne podané antagonisty gonadorelínu, viedol exogénny testosterón po požití postupne k zvýšeniu FSH. Získané údaje naznačujú, že stimulačný účinok testosterónu na FSH v krvi je zvyčajne spôsobený priamym účinkom na hypofýzu. Testosterón zvyšuje množstvo mediátorovej RNA FSH-r. Spolu s tým u zdravých myší testosterón inhibuje produkciu FSH, ktorá bola predtým stimulovaná gonadorelínom.
Keď osoba používa exogénny testosterón, produkcia LH je inhibovaná. Takýto inhibičný účinok je spôsobený pôsobením androgénu na tkanivá hypotalamu, tento záver dokazuje skutočnosť zníženia frekvencie emisií LH u mužov s normálnou funkciou pohlavných žliaz. Mužské pohlavné hormóny priamo neovplyvňujú koncentráciu mediátorovej RNA LH-r v inkubovaných bunkách hypofýzy. Podobne u myší, po použití antagonistov gonadorelínu na ne, ďalšie podávanie androgénov (testosterónu) so zvyšujúcimi sa dávkami zvyšuje koncentráciu FSH-β messenger RNA. V porovnaní s myšami je u hypogonadálnych pacientov rozsah zmien hladín LH po použití testosterónu znížený, čo poukazuje na priamy účinok androgénu na hypofýzu. Výsledky týchto štúdií naznačujú, že u mužov pohlavný hormón testosterón alebo jeho metabolity potláčajú tvorbu gonadotropných hormónov v dôsledku priameho účinku androgénu na hypofýzu a hypotalamus.
Supresívny účinok testosterónu je okrem účinkov samotného hormónu spôsobený aj pôsobením jeho metabolitov – dihydrotestosterónu a estradiolu. Použitie inhibítorov aromatázy (antiestrogénnych látok) pomáha znižovať hladiny LH, čo naznačuje prítomnosť synergického účinku týchto dvoch metabolitov na testosterón. Súčasne použitie nearomatizovateľného dihydrotestosterónu podobne inhibuje produkciu LH, pretože aromatizácia exogénneho testosterónu nie je nevyhnutným procesom na stimuláciu inhibičného účinku na produkciu LH. Vplyv androgénu na hypotalamus nastáva za účasti opiatergického regulačného systému.
útlak na úkor
estrogénové spätnoväzbové obvody
Estrogény sú schopné stimulovať aj inhibovať produkciu gonadotropných hormónov a ich účinok závisí od dávkovania a trvania hormónov, navyše ich účinnosť je spojená aj s prítomnosťou gonadorelínu a iných faktorov. Štúdie na zvieratách uvádzajú, že stimulácia produkcie gonadotropínov estrogénom nastáva prostredníctvom účinku na hypofýzu a inhibičný účinok je prostredníctvom hypotalamu. Použitie estrogénov pomáha znižovať frekvenciu vrcholov podobných vĺn LH, čo dáva právo predpokladať priamy účinok hormónov na hypotalamus. Zavedenie estradiolu do častí hypotalamu inhibuje produkciu gonadorelínovej mediátorovej RNA. Navyše transkripcia alfa, beta a gama podjednotiek gonadotropných hormónov je modulovaná estradiolom, napriek jeho priamemu stimulačnému účinku na tkanivo hypofýzy. Estradiol znižuje rozsah zmien hladín LH u zdravých mužov aj u mužov s nedostatkom gonadorelínu podstupujúcich hormonálnu substitučnú liečbu. Tieto experimenty naznačujú, že v mužskom tele estradiol potláča produkciu LH, pričom pôsobí priamo na hypofýzu.
rastové faktory,
inhibičný FSH
Pozícia, podľa ktorej gonadálny peptid selektívne moduluje produkciu gonadotropínov, bola stanovená pred viac ako 50 rokmi, zatiaľ čo štruktúra inhibínových peptidov bola úplne opísaná až v roku 1988. Inhibíny sú diméry, ktoré obsahujú vo svojej štruktúre jeden a-prvok a dva p-prvky - Pa a Pb. Pa heterodiméry tvoria inhibín A, respektíve Pv heterodiméry - inhibín B. Oba typy inhibínov inhibujú produkciu FSH, pričom hlavnou formou inhibínu v tele u mužov je inhibín B. Okrem toho môžu Pa-prvky vytvárať homodiméry nazývané aktivín A, alebo heterodiméry s β-prvkami, nazývané AB aktivíny. Všetky formy Activinu stimulujú produkciu FSH in vivo.
Inhibíny sú celkom bežné v mnohých tkanivách tela a sú homológne s mnohými ďalšími proteínmi (TGF – transformujúci rastový faktor, proteíny kostného tkaniva atď.). Tým všetkým sú aktivíny prepojené s hematopoetínom a vďaka takýmto spojeniam stimulujú erytropoézu. Okrem toho je aktivín dôležitým modulátorom génov kódujúcich homeobox. V semenníkoch aktivín riadi rast počtu spermatogoniálnych buniek.
Fyziologický význam inhibínov v krvi
u dospelých mužov
Pokusy s použitím metódy imunoneutralizácie na hlodavcoch odhalili, že zavedenie antagonistov inhibínu do krvi podporuje zvýšenie koncentrácie FSH len u samíc alebo u samcov v prepubertálnom období, u dospelých samcov sa takéto zvýšenie nevyskytlo. Tieto zistenia spochybňujú význam inhibínu ako modulátora FSH u dospelých mužov. Následne sa zistilo, že po umelo vyvolanej apoptóze Leydigových buniek u dospelých samcov myší zavedením toxínu, použitie antagonistov inhibínu podporuje zvýšenie koncentrácie FSH v krvi. Získané údaje naznačujú, že za normálnych podmienok u zrelých mužov je vplyv testosterónu najdôležitejší pri modulácii hladín FSH a účinky inhibínu možno zvyčajne pozorovať len pri znížení koncentrácie testosterónu. V skutočnosti vedci pomocou špecifických viacsmerných výskumných metód našli inverzný vzťah medzi koncentráciou inhibínu B a koncentráciou FSH.
Podľa pôvodného predpokladu sa však inhibín považoval za inhibítor FSH, ktorý pôsobí selektívne a v niektorých prípadoch je inhibín schopný kontrolovať hladiny LH. Súčasne môžu gonadotropné hormóny regulovať sekréciu inhibínu pomocou Sertoliho buniek u mužov, vrátane mužov; okrem toho gonadotropíny zvyšujú množstvo mediátorovej RNA v inhibíne-a. Účinok FSH na sekréciu inhibínových podjednotiek je spôsobený vplyvom cAMP.
Follistatín je ďalším inhibítorom produkcie FSH, ktorý pozostáva z glykozylovaných komplexných peptidov s podobnosťou s pankreatickým inhibínom a epidermálnym rastovým faktorom. Zrelý follistatín sa tvorí zo 4 domén, z ktorých 3 sa svojou štruktúrou prakticky nelíšia. Biologický význam folistatínu nebol stanovený, veľké množstvo dôkazov naznačuje, že ich (follistatínová) účinnosť môže byť spôsobená inhibičným účinkom na tvorbu FSH. Follistatín pravdepodobne potláča produkciu estrogénu, ako aj interaguje s aktivínom. Okrem toho môže follistatín pôsobiť ako väzbový proteín pre iné regulátory rastového proteínu.
Aktivín moduluje prácu pohlavných žliaz v ženskom aj mužskom tele. V semenníkoch niekoľko druhov aktivínu zvyšuje produkciu testosterónu sprostredkovanú stimuláciou LH, zatiaľ čo inhibíny naopak inhibujú sekréciu androgénov. V granulózových bunkách aktivíny stimulujú funkcie aromatázy, ale potláčajú sekréciu progesterónu. Aktivín B môže mať tiež parakrinné a autokrinné účinky na hypofýzu a podieľať sa na regulácii procesu expresie génu FSH-a.
Produkcia gonadotropných hormónov (FSH a LH)
počas celého života človeka
a počas vývoja plodu
Vnútromaternicový vývoj
Gonadorelín sa stanovuje v tkanivách hypotalamu u plodu 1,5 mesiaca po počatí. Po 2,5 mesiaci tehotenstva v hypofýze plodu sú identifikované kvantitatívne ukazovatele gonadotropínov, v období 11-13 týždňov je možné určiť zmeny koncentrácie LH pod vplyvom gonadorelínu. Koncentrácia gonadotropných hormónov dosahuje maximálnu úroveň približne 5 mesiacov po začiatku tehotenstva. Od polovice druhého trimestra tehotenstva dochádza k postupnému znižovaniu gonadotropných hormónov v krvi. Dôvody pre to neboli stanovené, avšak tento proces môže byť spôsobený neznámymi faktormi vyskytujúcimi sa v druhom a treťom trimestri tehotenstva. Zvýšená produkcia pohlavných hormónov u plodu, zvýšenie koncentrácie estrogénov v tele matky a tvorba spätnoväzbového systému – všetky tieto faktory môžu nejakým spôsobom ovplyvniť tlmenie funkcií hypofýzy a hypotalamu.
HCG lokalizovaný v placente je dôležitý pri regulácii produkcie pohlavných hormónov v novovytvorených semenníkoch u plodu v skorých štádiách tehotenstva. Vysoká koncentrácia pohlavných hormónov je potrebná na diferenciáciu tkanív u embryí, ktoré sa narodili ako chlapci. Okrem toho má FSH stimulačný účinok na diferenciáciu a rast semenných tubulov. Táto skutočnosť môže byť spôsobená skutočnosťou, že u pacientov s hypogonadizmom dochádza k fyziologickej diferenciácii semenných vývodov, ako aj vonkajších pohlavných orgánov, pretože hCG z placenty stimuluje semenníky plodu a spôsobuje ich vylučovanie veľkého množstva mužských pohlavných hormónov do krvi, a to aj na pozadí nízkych hladín gonadotropných hormónov. Zároveň v dôsledku nedostatku FSH majú títo ľudia nedostatočný rozvoj semenných tubulov. V druhom trimestri tehotenstva závisí ich vývoj od hladiny mužských pohlavných hormónov; nízke hladiny androgénov môžu viesť k rozvoju kryptorchizmu - patológie, pri ktorej semenníky po narodení nezostúpili do miešku.
Narodenie a detstvo
Po narodení dieťaťa sa hladiny gonadotropných hormónov opäť prudko zvyšujú, aj keď nie na dlhú dobu. V prvých šiestich mesiacoch života sa gonadotropíny stanovujú kvantitatívne. V tomto období sa systém hypotalamus-hypofýza-semenník opätovne stimuluje a vytvára sa vlnovitý vzor produkcie FSH a LH. Maximálne koncentrácie týchto hormónov sa pozorujú do 2-3 mesiacov života, potom sa znížia na neidentifikovateľné ukazovatele (vo veku 11-12 mesiacov), takéto zmeny sú sprevádzané zmenou koncentrácie testosterónu. Vo veku do jedného roka, v prípade, že hladina gonadotropných a pohlavných hormónov ešte nie je celkom nízka, je spravidla možné posúdiť ďalší vývoj funkcií systému hypotalamus-hypofýza-semenníky.
V ranom veku systém hypotalamus-hypofýza-semenníky prakticky nevykazuje svoju činnosť až do puberty. Spolu s tým si hypofýza a semenníky zachovávajú svoju schopnosť interagovať s gonadorelínom a hCG. Reakcia hypofýzy na stimulačný účinok gonadorelínu v detskom veku je znížená. Okrem toho počas tohto obdobia má gonadorelín stimulačný účinok na rast koncentrácie FSH, čím vytvára rozdiel medzi hladinami FSH a LH. Toto je hlavná črta fungovania hypotalamo-hypofyzárneho systému dieťaťa od dospelého, pretože aj jediná stimulácia gonadorelínom prispieva k výraznému zvýšeniu koncentrácie LH. Počas puberty dochádza k zvýšeniu oboch gonadotropných hormónov. V počiatočných štádiách je charakteristická zvlnená produkcia LH v noci.
Použitie metód rádioimunologickej a imunofluorimetrickej diagnostiky odhalilo, že v období od 7. do konca puberty sa celkový ukazovateľ LH zvyšuje asi 100-krát a FSH - 6-8-krát, ukazovatele estradiolu - 11-krát. . K zvýšeniu množstva FSH v krvi dochádza postupne, napriek tomu, že množstvo LH vo všeobecnom krvnom obehu rastie pomerne rýchlo. Zmena parametrov FSH sa uskutočňuje vopred pred rastom LH. Systémy regulácie nízkych koncentrácií gonadorelínu v mladom veku a mechanizmy stimulácie jeho produkcie počas puberty ešte nie sú stanovené.
Zmeny vo fungovaní reprodukčného systému
počas starnutia
Existuje názor, že v procese starnutia človeka sa koncentrácia testosterónu u mužov postupne znižuje. U 28 % mužov na začiatku 70. roku života je zaznamenaný nedostatok androgénov. Keďže s vekom sa zvyšuje počet SHBG (globulín viažuci pohlavné hormóny), plus klesá hladina voľného testosterónu v krvi. Správny denný rytmus tvorby testosterónu, ktorý sa pozoruje u sexuálne zrelých mladých mužov, je vo vyššom a vyššom veku výrazne oslabený. Napriek výraznému poklesu priemerných hladín endogénneho hormónu majú niektorí muži staršej vekovej skupiny normálnu hladinu krvných androgénov. Množstvo estradiolu v tele sa v dôsledku zvýšenej aromatizácie testosterónu na periférii prakticky nemení alebo sa len nepatrne zvyšuje.
Zmeny, ktoré sa vyskytujú v práci reprodukčného systému s vekom, sú navyše ovplyvnené existujúcimi chronickými ochoreniami, zložením tela a užívaním liekov. Hoci existujú informácie o vzťahu zmien súvisiacich s vekom s množstvom reprodukčných hormónov, spravidla výsledky vykonaných klinických štúdií, pokles hladín testosterónu s vekom bol potvrdený aj v longitudinálnych štúdiách, to znamená v dlhodobých štúdiách. - semestrálne štúdium. Niektoré zo získaných výsledkov boli kritizované z dôvodu nesprávneho výberu účastníkov experimentu, keďže tieto štúdie zahŕňali najmä ľudí so športovým zázemím. Avšak aj v tomto prípade, po mnohých objektívnych korekciách absencie chorôb, používaní farmakologických liekov a diagnostických metód, bolo množstvo mužského pohlavného hormónu v krvi starších mužov v skupine nižšie v porovnaní s mladými chlapcami a chlapcami z r. puberta.
Zníženie koncentrácie testosterónu s vekom sa uskutočňuje v dôsledku objavenia sa negatívnych zmien vo fungovaní systému hypotalamus-hypofýza-semenníky. Produkcia androgénov v semenníkoch u starších mužov je oslabená v dôsledku výskytu porúch v práci pohlavných žliaz (semenníkov). K tomu dochádza na pozadí zvýšenia hladín gonadotropných hormónov, zníženia stupňa interakcie molekúl testosterónu s hCG a zníženia počtu Leydigových buniek u starších mužov. V staršej vekovej skupine je tiež identifikovaná vysoká koncentrácia alfa podjednotiek v obehovom systéme. Vývoj LH u starších mužov je menej častý ako u mladých mužov. Navyše u starších ľudí nedochádza k synchronizácii produkcie LH a testosterónu. V dôsledku toho sa zmeny súvisiace s vekom v endokrinnom systéme vyskytujú súčasne s porušením funkcií spätnej väzby, ktoré modulujú systém hypotalamus-hypofýza-semenníky a nastavujú rytmus produkcie androgénov.
Produkčné, transportné a metabolické procesy
mužské pohlavné hormóny
Syntéza testosterónu v semenníkoch
U mužov mnohých živých organizmov sa asi 97 % hormónu produkuje v semenníkoch. Semenníky sexuálne zrelého muža produkujú 5-10 mg testosterónu do krvi denne. K celkovému množstvu ďalších 0,5 mg denne sa pridáva tvorba hormónu v nadobličkách. Ľudské semenníky produkujú v krvi aj ďalší androgén – dihydrotestosterón v množstve 0,07 mg denne a väčšina produkovaného dihydrotestosterónu je dôsledkom jeho premeny z testosterónu.
Ten sa syntetizuje v semenníkoch v zrelých Leydigových bunkách, zatiaľ čo hormón môžu dobre produkovať nezrelé bunky. Laboratórne testy ukazujú, že rast Leydigových a Sertoliho buniek v embryu je nezávislý od množstva gonadotropných hormónov, pričom ich prítomnosť je nevyhnutná pre fyziologickú diferenciáciu a proliferáciu zrelých Leydigových buniek. U mužov s mutáciou 46. chromozómu na LH receptoroch je zaznamenaný nejednoznačný rast pohlavných orgánov v dôsledku absencie zrelých Leydigových buniek, čo môže naznačovať dôležitú úlohu LH pri modulácii rastu Leydigových buniek. Počet Sertoliho buniek pri narodení osoby je riadený gonadotropínmi.
Transport testosterónu
v krvi
Takmer 99 % testosterónu v krvi sa viaže na bielkoviny – globulíny (s SHBG) a albumíny; SHBG tvorí vo väčšine prípadov väzbu s testosterónom (na rozdiel od albumínu). Iba zvyšné 1% testosterónu je v krvi vo voľnej forme. Hoci sa všeobecne uznáva, že významnú bioaktivitu má len voľná frakcia, testosterón naviazaný na albumín sa ľahko rozkladá v malých cievach a stáva sa „biodostupnejším“. Zistilo sa, že testosterón spojený s globulínmi a albumínmi je hlavnou formou hormónu v krvi, ktorý pôsobí na semenníky a prostatu. Okrem toho vedci zistili, že spojenie testosterón-SHBG môže voľne prenikať do semenníkov a cez cytoplazmatickú membránu prostaty. Tento predpoklad však nie je potvrdený všetkými odborníkmi.
Glykoproteín SHBG je vylučovaný pečeňovými tkanivami a má vysokú citlivosť na estradiol a testosterón. Produkcia SHBG v pečeňovom parenchýme je modulovaná inzulínom, tyreotropínom, stravovacím návykom a udržiavaním rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov; podieľa sa na pohybe pohlavných hormónov s krvným obehom, kde jeho množstvo (SHBG) je hlavným ukazovateľom regulácie viazaných a neviazaných bielkovín. Hladina SHBG v krvi klesá po užití exogénnych steroidných liekov, pri obezite, ako aj pri nefrotickom syndróme. Naopak, užívanie estrogénov vedie k tyreotoxikóze a iným zápalovým ochoreniam, navyše s vekom sa zvyšuje koncentrácia SHBG. Gén zodpovedný za hladinu SHBG v tele bol zmapovaný v DNA černochov, navyše u černochov bolo pozorované, že k regulácii SHBG dochádza vplyvom viacerých génov. Vzťah androgénu s SHBG alebo s albumínom má malý význam pre funkčnosť testosterónu, napríklad myši s nedostatkom SHBG nemajú abnormality v reprodukčnom systéme.
metabolické procesy
s testosterónom
Metabolizmus hlavného mužského hormónu sa spravidla vyskytuje v tkanivách pečene (asi 60 - 75% z celkového počtu), napriek tomu, že procesy rozkladu tohto hormónu sa pozorujú podobným spôsobom v iných tkanivách telo vrátane epidermis a tkanív prostaty.žľazy. Testosterón je transportovaný z obehového systému do tkaniva pečene, kde prebieha kaskáda biochemických reakcií za účasti enzýmov – 5-alfa reduktázy, 5-p-reduktázy, 3-p- a 3-alfa-hydroxysteroid dehydrogenázy. Po interakcii s enzýmami sa androgény premieňajú na etiocholanolón a androsterón a tieto 2 metabolity testosterónu možno spravidla detegovať vo vzorkách moču.
Testosterón
ako prohormón
Testosterón sa podieľa na chemických procesoch prebiehajúcich v mnohých tkanivách, kde sa pôsobením enzýmov mení na 17-p-estradiol a 5-alfa-dihydrotestosterón. Vplyvom aromatázy sa A-kruh premieňa na 17-p-estradiol. Regenerácia dvojitej väzby CT-4 je zároveň schopná premeniť testosterón na 5-alfa-dihydrotestosterón. Vplyv testosterónu sa vo väčšine tkanív realizuje vďaka jeho metabolitom, napríklad androgén ovplyvňuje procesy resorpcie kostného tkaniva, sexuálny dimorfizmus, mentálne schopnosti, koncentráciu cholesterolu, spomaľuje rozvoj aterosklerózy, hormón ovplyvňuje aj behaviorálny model, niektoré z procesov môžu byť spôsobené jeho aromatizáciou na estrogény. Štúdia na potkanoch s mutáciami estrogénového receptora alfa a P-estrogénu by mohla pomôcť určiť funkciu estrogénu u samcov. U mužov s nízkymi hladinami estrogénu dochádza k významným poruchám v procesoch spermatogenézy a v práci reprodukčného systému, okrem toho majú zníženú plodnosť, zvýšené koncentrácie LH a testosterónu, zníženú hustotu kostí a zvýšenú lipogenézu; Tieto faktory poukazujú na dôležitú úlohu estrogénu pri modulácii kostného tkaniva, regulácii hladiny gonadotropných hormónov a procesoch spermatogenézy. Existujú správy o zriedkavých prípadoch inaktivácie mutácií v ľudskej aromatázovej DNA. V ženskom tele s mutáciou v géne aromatázy sú zaznamenané tieto príznaky: virilizácia (objavujú sa sekundárne sexuálne charakteristiky), spomalenie sexuálneho vývoja, zvýšenie hladiny testosterónu, gonadotropných hormónov a rozvoj syndrómu polycystických vaječníkov. V mužskom tele s mutáciou v géne aromatázy sa pozoruje osteoporóza, zrýchľujú sa metabolické procesy v kostnom tkanive, narúšajú sa funkcie epifýzy (šišinka), zvyšuje sa somatický rast, zvyšuje sa koncentrácia testosterónu a estradiolu. .
Sú opísané dva enzýmy androgén 5-alfa-reduktázy: 5-alfa-reduktáza prvého typu sa vylučuje vo väčšine tkanív tela, má zásaditý účinok; 5-alfa reduktáza typu 2 sa tvorí v prostatickej žľaze a v pohlavných žľazách a má viac oxidačných vlastností. U potkanov je v neprítomnosti génu 5-alfa-reduktázy typu 1 zaznamenaný nedostatočný rozvoj ženských pohlavných orgánov a navyše je narušený samotný proces pôrodu.
Aby testosterón pôsobil na prostatu a mazové žľazy, musí sa premeniť na dihydrotestosterón. Posledne menovaný je dôležitý pri patofyziologických procesoch spojených s rozvojom adenómu prostaty a vypadávaním vlasov spojených s vysokou hladinou androgénov v tele mužov. Enzým druhého typu sa nachádza prevažne v prostatickej žľaze, podieľa sa aj na patofyziologických procesoch rozvoja BPH, nadmernom raste vlasov a pravdepodobne súvisí s plešatosťou súvisiacou s vekom. Počas rastu plodu sa testosterón podieľa na vývoji semenných tubulov a vezikúl. Pre tvorbu mužských genitálií je potrebné dostatočné množstvo dihydrotestosterónu v tele plodu. Napriek tomu, že oba androgény majú anabolické účinky na svalové tkanivo, bioaktivita 5-alfa-reduktázy vo svaloch je pomerne malá alebo úplne chýba, navyše nie je jasné, či je premena testosterónu na dihydrotestosterón nevyhnutným faktorom stimulácie rast svalov. Taktiež nie je známe, ktorý z týchto dvoch androgénov ovplyvňuje reprodukčné funkcie v mužskom tele.
Spoľahlivé údaje o funkciách dihydrotestosterónu získali vedci po ukončení klinických štúdií pacientov s nedostatočnou expresiou génu zodpovedného za produkciu 5-alfa reduktázy. U chlapcov v mladom veku s vrodenou mutáciou 46. chromozómu sú vnútorné pohlavné orgány plne formované, často však dochádza k tvarovým odchýlkam pohlavného ústrojenstva až po formovanie vonkajších ženských pohlavných orgánov. Počas puberty majú takíto pacienti čiastočnú maskulinitu a vyvinuté svalové objemy. Väčšina pacientov s mutáciou chromozómu 46 môže vyvinúť mužskú sebaidentifikáciu, aj keď majú viac ženských čŕt tváre a ženských sekundárnych sexuálnych charakteristík. Špecifickosť ich vývoja naznačuje, že samotná prítomnosť „mužských“ koncentrácií testosterónu nemôže prispieť k formovaniu duševného a sexuálneho správania charakteristického pre mužov. Spolu s tým sa dihydrotestosterón podieľa na raste prostaty a tvorbe pohlavných orgánov u mužov a androgén ovplyvňuje rast vlasov. Všetci ľudia s doteraz študovaným deficitom 5-alfa reduktázy mali mutácie v géne pre 5-alfa reduktázu typu 2, izoenzým väčšinou lokalizovaný v prostatickej žľaze.
Funkcie
mužské pohlavné hormóny
Účinok testosterónu a dihydrotestosterónu je spôsobený tým, že vytvárajú väzby s intracelulárnymi androgénnymi receptormi, ktoré fungujú ako transkripčný faktor. Stupeň afinity k androgénnym receptorom v testosteróne je nižší v porovnaní s dihydrotestosterónom, napriek vysokej väzbovej kapacite receptorov pre tieto dva hormóny. Spojenie dihydrotestosterónu s receptormi sa vyznačuje toleranciou voči teplotným zmenám a pomalou rýchlosťou rozpadu. To môže zvýšiť účinnosť dihydrotestosterónu v tkanivách s veľkým počtom androgénnych receptorov, napríklad v prostatickej žľaze.
Androgénne receptory sú homológne s inými jadrovými receptormi, vrátane kortikosteroidných, progesterónových a mineralokortikoidných receptorov. Hlavná odroda androgénneho receptora obsahuje vo svojej štruktúre 919 aminokyselinových zvyškov s molekulovou hmotnosťou 110 - 114 kilodaltonov a má 3 domény (väzbové oblasti): androgénna väzba, väzbové DNA elementy a transkripčná doména. Najdôležitejšia z nich je cysteínová doména zapojená do väzby DNA. Gén v reťazci DNA androgénneho receptora zaberá oblasť s dĺžkou 90 kb (tisíc nukleotidových párov) na chromozóme Xq 11-12. Pri absencii komunikácie je androgénny receptor distribuovaný v celom jadre a v celej cytoplazme. Vytvorenie väzby hormón-androgénový receptor vedie k pohybu androgénu do jadra. Existujú aj vedecké dôkazy, že časť účinkov androgénov sa môže uskutočniť prostredníctvom bunkových receptorov, nie priamo cez DNA.
Vytvorenie väzby medzi androgénnym receptorom a androgénom vedie k zmene tvaru tohto proteínu. Existujú tiež dôkazy, že tvorba väzby medzi receptorom a molekulami antiandrogénu môže viesť k opačným tvarovým zmenám. Androgénny receptor môže fungovať, keď je vystavený dvom aktivačným doménam AF1 a AF2. AF1 sa nachádza na A-konci receptora, zatiaľ čo AF2 sa nachádza na C-konci, ktorého funkcie závisia od množstva hormónov, ktoré naň pôsobia. Na androgénnom receptore závisí stav domén AF1 a AF2 od množstva hormónov, ako aj od účinkov koaktivátorov na jadrový receptor. Spolu s tým sa AF1 aktivuje v krátkom androgénovom receptore so stratou domény viažucej androgén. Spojenie hormónu a receptora prispieva k vytvoreniu spojenia so špecifickými koaktivátormi a korepresormi, od ktorých budú závisieť funkcie hormónu.
Mutácie vyskytujúce sa v DNA androgénneho receptora môžu byť spojené s veľkým počtom fenotypových zmien. Ľudia s nízkou citlivosťou na androgény alebo s ich absenciou sa vyznačujú prítomnosťou ženských genitálií a vytvorených mliečnych žliaz. Pacienti s inými poruchami androgénneho receptora môžu mať znaky charakteristické pre mužský fenotyp, ako aj gynekomastiu a reprodukčné poruchy alebo úplnú nedostatočnú plodnosť.
Veľkosť kópie GCC a GAC v oblasti prvého génu androgénneho receptora súvisí s jeho transkripčnou bioaktivitou. Nesúlad v dĺžke polyglutamínového reťazca v prvom exóne androgénneho receptora spôsobuje rozvoj svalovej dystrofie. Väčšina vedeckých prác zároveň hovorila o vzťahu rôznych dĺžok polyglutamínových a polyglycínových reťazcov s reprodukčnou dysfunkciou u mužov a pravdepodobnosťou rakoviny prostaty, tento vzťah sa však nepodarilo úplne dokázať.
Zapojenie energetickej bilancie
s funkciami reprodukčného systému
Od staroveku ľudstvo vedelo, že povaha výživy úzko súvisí s funkciou reprodukčného systému u oboch pohlaví. Nástup puberty, dĺžka plodného obdobia, plodnosť a čas nástupu menopauzy – všetky tieto charakteristiky môžu závisieť od pomeru svalovej a tukovej hmoty. Pre fyziologickú prácu reprodukčného systému je potrebné normalizovať ľudskú stravu: upraviť obsah kalórií v strave, pretože nízky aj nadmerný obsah kalórií vedie k narušeniu funkcií reprodukčného systému. Špecifickosť puberty súvisí viac so somatickým rastom a fyzickým vývojom ako s nominálnym vekom. U zvierat s nízkou priemernou dĺžkou života s neustálym nedostatkom potravy veľa jedincov nestihne dosiahnuť sexuálny vývoj a zomrie. V podmienkach nedostatku potravy u zvierat s priemernou dĺžkou života sa môže objaviť oneskorenie sexuálneho vývoja. Nedostatok kalórií spojený s pôstom a zvýšenou fyzickou aktivitou vedie k zníženiu svalovej a tukovej hmoty, plus všetko, narúša hormonálne pozadie, ktoré ovplyvňuje sexuálne funkcie jednotlivca. Ako to už býva, chudnutie a úbytok telesného tuku spojený s kalorickým deficitom je tiež spojený s nízkou produkciou gonadotropných hormónov. Spolu s tým, so svalovou atrofiou v dôsledku prítomnosti závažných ochorení, napríklad s AIDS, možno zaznamenať nadmerne vysoké aj príliš nízke hladiny gonadotropínov. V konečnom dôsledku sú všetky získané výsledky výskumu silným dôkazom toho, že energetická bilancia organizmu je dôležitým aspektom, ktorý ovplyvňuje hormonálnu funkciu u všetkých vyšších živočíchov, vrátane človeka.
Presný mechanizmus spájajúci energetickú bilanciu a fungovanie reprodukčného systému zatiaľ nie je známy. Podľa jednej všeobecnej teórie sú neurotransmitermi metabolických impulzov, ktoré modulujú produkciu gonadorelínu v hypotalame, neuropeptid Y a leptín. Posledne menovaný je hormón produkovaný adipocytmi, ktorý má tiež systémový účinok reguláciou bioaktivity efektorov CNS zodpovedných za energetickú rovnováhu. Leptín podporuje tvorbu LH stimuláciou NO enzýmov v gonadotropoch, plus leptín inhibuje tvorbu neuropeptidu Y, ktorý naopak tvorbu leptínu a gonadorelínu brzdí. Leptín podobne aktivuje produkciu NO v mediálnom hypotalame, NO pôsobí stimulačne na gonadorelín, vďaka čomu je aktívne produkovaný sekréciou neurónov. Nedávno objavené výsledky naznačujú prítomnosť nových regulačných aspektov spojených s energetickou homeostázou. Všeobecné účinky leptínu zahŕňajú stimuláciu produkcie gonadorelínu v hypotalame.
Kalorické diéty u zvierat sú spojené s poklesom produkcie leptínu a ďalším poklesom hladín LH v krvi. Leptín zavedený zvonka potláča produkciu gonadotropných hormónov, je to kvôli nedostatku kalórií v tele. Zároveň sa transgénne myši s mutáciou v géne zodpovednom za produkciu leptínu vyznačujú nízkou hladinou gonadotropínov v krvi, čo vedie k neplodnosti. Preto zavedenie umelého leptínu do transgénnych zvierat regeneruje produkciu ich gonadotropínu a obnovuje plodnosť. Preto je nedostatok energie a úbytok svalovej a tukovej hmoty tela spôsobený zníženou produkciou gonadorelínu, čiastočne zmenami v bioaktivite neuropeptidu Y. leptín je aktivátorom tvorby gonadorelínov na začiatku puberty. Väčšina zistení naznačuje, že leptín je dôležitý pri stimulácii vývoja reprodukčného systému, ale účinky samotného leptínu nebudú stačiť.
Komunikačný charakter jedla,
reprodukciu a pubertu
Hladomor v Dánsku
V zime 1944-1945 nemecké velenie obmedzilo dovoz produktov do Dánska, čo prispelo k zníženiu priemerného denného kalorického príjmu Dánov pod 1000 kcal. Klinické štúdie v tom čase zistili, že u polovice žien, ktoré sa dlho postili, sa v budúcnosti vyvinula amenorea, znížená plodnosť a zvýšený počet potratov, vrodených chýb u dojčiat a porúch nervového systému u detí. Na základe toho môžeme usúdiť, že je to hlavný faktor, ktorý priaznivo ovplyvňuje sexuálne funkcie a plodnosť.
Vzťah telesnej hmotnosti
a reprodukčné funkcie
ľudom Kung San
Ľudia z kmeňa Kung San žijú v strednej časti Afriky a spravidla žijú podľa zákonov prírody - lovia a jedia divé zvieratá. Telesná hmotnosť sa u oboch pohlaví líši a závisí od ročného obdobia. V lete sa priemerná hmotnosť človeka z Kung San zvyšuje, v zime, naopak, klesá. Rozdiel v hmotnosti tak môže dosiahnuť až 20 kg za rok. Frekvencia pôrodov medzi predstaviteľmi Kung San je maximálne 9 mesiacov po vrcholnom množstve žien a mužov, to znamená, že okolo jari sa väčšina detí narodí na svete. Táto situácia môže byť dobrým príkladom toho, ako veľmi závisí plodnosť od stravy.
Skúmanie dôsledkov
predĺžený pôst
V povojnovom období, v roku 1948, vedci z University of Minnesota uskutočnili štúdiu, ktorá skúmala účinky pôstu za účasti 30 ľudí. Obsah kalórií v strave u týchto ľudí počas experimentu zodpovedal 1500 kcal za deň, čo sa približne rovnalo 65 % bežnej dennej stravy. Počas štúdie subjekty stratili 25 % hmotnosti, z toho 75 % tvorilo tukové tkanivo, 20 % svaly, zvyšných 5 % tvorila voda a strata hmoty z iných tkanív. Zníženie obsahu kalórií v strave a ďalšie chudnutie viedli k zníženiu sexuálnej túžby, oligospermii, dysfunkcii prostaty, ako aj k narušeniu procesov spermatogenézy. Oligospermia bola zaznamenaná už po znížení hmotnosti muža o 20%.
Zmeny vo fungovaní reprodukčného systému
na rôzne choroby
U mužov s chronickými ochoreniami sa často zaznamenáva nedostatok androgénov spojený s nedostatkom testosterónu. Napríklad ani po začatí antivírusovej liečby nie je nedostatok androgénu liečiteľný v prípade infekcie HIV. V štúdii so 160 HIV pozitívnymi mužmi malo 35 % z nich veľmi nízke hladiny mužského pohlavného hormónu, čo naznačuje hypogonadizmus. Iné klinické experimenty podobne zistili súvislosť medzi infekciou HIV a nízkou hladinou testosterónu. Následné štúdie týchto pacientov zistili, že väčšina účastníkov mala koncentrácie testosterónu znížené o 80 %. Preto môžeme konštatovať, že nedostatok androgénov pri infekcii HIV je u mužov celkom bežný.
Podľa výsledkov posledného klinického experimentu malo 20 % infikovaných účastníkov s nedostatkom androgénu vysokú koncentráciu gonadotropných hormónov. Môže to byť spôsobené dysfunkciou semenníkov. V ostatných 80 % boli hladiny gonadotropných hormónov v normálnom rozmedzí alebo znížené. U pacientov s vysokými hladinami gonadotropínov a deficitom androgénov boli narušené aj sekrečné funkcie hypofýzy a hypotalamu. Vzťah medzi infekciou HIV a nedostatkom androgénov má niekoľko dôvodov, spravidla je to spôsobené poruchou systému hypotalamus-hypofýza-semenníky.
Niektoré štúdie zistili, že muži s CHOCHP (chronická obštrukčná choroba pľúc) majú nízke hladiny oboch frakcií testosterónu (voľného aj celkového). Podobne je nedostatok androgénu často pozorovaný aj u pacientov s rakovinou alebo zlyhaním obličiek a pečene v konečnom štádiu. V dlhodobých experimentoch sa hovorí, že viac ako polovica mužských účastníkov s ťažkým zlyhaním obličiek mala dosť nízke hladiny testosterónu. V následnej štúdii zo 40 účastníkov so zlyhaním obličiek a bez cukrovky malo 25 hladinu testosterónu pod normálnou hodnotou. U takýchto pacientov je často možné zaznamenať porušenia v práci reprodukčnej funkcie. Okrem toho majú títo pacienti pokles svalovej hmoty na pozadí nárastu tukovej hmoty, navyše dochádza k výraznému zníženiu ukazovateľov sily. Zároveň sa nezistilo, či nedostatok androgénu môže nejakým spôsobom zhoršiť stav pri patofyziologických procesoch s narušenými reprodukčnými funkciami, navyše sa nezistilo, či sú takéto androgénne zmeny reverzibilné po vyliečení základného ochorenia a tiež po nedostatok sa zmierňuje hormonálnou substitučnou liečbou.
Patofyziologické procesy, ktoré sú základom nedostatku androgénov pri závažných ochoreniach, prebiehajú v štádiách – poruchy sa môžu prejaviť na každej z úrovní systému hypotalamus-hypofýza-semenníky. Nedostatok kalórií v strave, zápalové faktory, lieky a metabolické poruchy – všetky tieto aspekty môžu nejakým spôsobom viesť k zníženiu sekrécie testosterónu.
Nízka koncentrácia testosterónu spravidla naznačuje zlý priebeh základnej choroby. Nedostatok androgénov je spôsobený prítomnosťou komplikácií pri infekcii HIV. Koncentrácia testosterónu v krvi mužov, ktorí v dôsledku progresie ochorenia schudli, bola na rozdiel od HIV pozitívnych mužov s normálnou telesnou hmotnosťou nízka. Dlhodobé štúdie u mužov s infekciou HIV preukázali významný pokles hladín testosterónu v krvi. Nízke hladiny hormónu u HIV pozitívnych pacientov boli pozorované niekoľko rokov pred terminálnym štádiom, ktoré bolo sprevádzané výraznou kachexiou. Koncentrácia testosterónu zodpovedala množstvu svalovej hmoty a miere tolerancie cvičenia. Napriek skutočnosti, že u pacientov s HIV môže dôjsť k zníženiu tuku aj svalovej hmoty, spravidla zníženie telesnej hmotnosti v dôsledku poklesu telesnej hmotnosti vedie k závažnej kachexii. HIV pozitívni muži majú často poruchy v reprodukčnom systéme. S predlžujúcou sa dĺžkou života takýchto pacientov sú odolnosť voči infekciám a deštrukcia tela dôležitými problémami, ktoré je potrebné riešiť, aby sa zachovala normálna kvalita života pacientov.
U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je rovnako ako svalový objem výrazne znížená sila a vytrvalosť. Adaptácia na fyzickú aktivitu je znížená, VO2max sa znižuje takmer 2-krát, na rozdiel od VO2max u zdravých ľudí. Napriek pôvodu sarkopénie a závažnej renálnej insuficiencie je zníženie koncentrácie testosterónu zodpovedné za zníženie objemu svalov potenciálne reverzibilné.
Zmeny v hladinách testosterónu
počas fyzickej aktivity
Zdroje popisujúce vplyv fyzickej aktivity na fungovanie semenníkov sú trochu protichodné, pretože všetky typy štúdií uskutočnených skôr sa navzájom líšia tak v stupni intenzity, ako aj v trvaní záťaže. Okrem toho len niekoľko štúdií kontrolovalo príjem kalórií a počiatočnú úroveň fyzickej zdatnosti a vďaka tomu sa výsledky značne líšia. U mužov fyzická aktivita väčšinou nevedie k zmenám vo fungovaní reprodukčného systému, na rozdiel od športovkýň, u ktorých môže aeróbna fyzická aktivita s vysokou intenzitou spôsobiť narušenie menštruačného cyklu vrátane narušenia tvorby ženské pohlavné hormóny. U žien zapojených do baletu a vystavených častej fyzickej námahe často dochádza k oneskoreniu prvej menštruácie. Porušenie periodicity menštruačného cyklu v dôsledku zníženej produkcie gonadotropných hormónov a vysoká hladina kortizolu sa často vyskytuje u žien, ktoré sa zúčastňujú maratónskych pretekov. Spolu s tým nie sú také jasné informácie z pomerne smerodajných zdrojov na tému vplyvu fyzickej aktivity na mužský reprodukčný systém.
Tréningové programy sú z väčšej časti rozdelené na programy zamerané na rozvoj vytrvalosti a rozvoj ukazovateľov sily. Napriek tomu, že koncentrácie testosterónu v krvi môžu byť zvýšené počas predsúťažného alebo vytrvalostného tréningu, väčšina vedcov súhlasí s tým, že stredne intenzívne vytrvalostné cvičenie má malý vplyv na hladinu hormónu v krvi. Zároveň vytrvalostný tréning s dostatočne vysokou intenzitou, napríklad maratónske preteky, môže viesť k zníženiu hladiny testosterónu v krvi. Napríklad u bežcov, ktorí prejdú 90 km týždenne, bola hustota driekových stavcov nižšia o 12 % v porovnaní s kontrolnou skupinou (fyzicky neaktívni muži). Vo všeobecnosti existuje negatívny vzťah medzi množstvom vytrvalostného cvičenia a hustotou kostí. V jednej štúdii sa mužským atlétom, ktorí sa zúčastnili dvojtýždňových pretekov na 350 km, výrazne znížila hladina testosterónu a navyše sa zvýšila hladina kortizolu. Preto by sme nemali byť prekvapení, prečo majú novo prichádzajúci vojaci pokles hladiny testosterónu, pretože v tomto prípade boli mladí bojovníci vystavení vážnemu stresu, ktorý negatívne ovplyvňuje syntézu hormónu.
Treba si uvedomiť, že u mužov, ktorí behajú 25-30 km týždenne, bola hustota kostí vyššia, na rozdiel od fyzicky neaktívnych mužov. Existujú aj podobné dôkazy, že veslujúci športovci majú tiež oveľa vyššiu hustotu kostí ako nešportovci. V iných štúdiách sa zistilo, že hustota kostí u triatlonistov a nešportovcov je identická. Preto vytrvalostný tréning strednej až nízkej intenzity môže mať priaznivý vplyv na hustotu kostí a malý až žiadny vplyv na hladinu testosterónu. Vysoko intenzívny aeróbny tréning znižuje hladinu testosterónu a podporuje hustotu kostí.
Existujú tiež dôkazy, že u maratónskych atlétov sa pravdepodobne vyvinie výrazný energetický nedostatok na pozadí nedostatočného príjmu kalórií v tele, ktorý sám o sebe (bez cvičenia) môže byť hlavnou príčinou nízkej hladiny testosterónu. V skutočnosti väčšina štúdií naznačila, že hlavnou príčinou straty kostnej hustoty môže byť samotná podvýživa. Navyše, negatívny vplyv hladín steroidných hormónov na hustotu kostí môže byť kompenzovaný priamym vplyvom cvičenia na pohybový aparát.
Predpokladalo sa tiež, že vplyv fyzickej aktivity na index hustoty kostí do značnej miery závisí od sily aplikovanej na končatiny počas cvičenia. Vedec Frost tvrdil, že k spevneniu kostného tkaniva môže viesť iba tréning, pri ktorom sila pôsobí na končatiny a prekračuje prahovú hodnotu; spolu s tým maratónsky beh, pri ktorom je fyzický vplyv na svaly a kosti končatín malý, nemá stimulačný účinok na zvýšenie hustoty kostí. V súlade s tým intenzita fyzickej aktivity na kostnom tkanive zohráva významnú úlohu, na rozdiel od druhu fyzickej aktivity a dĺžky tréningu, preto u maratónskych športovcov alebo regrútov odvedených na vojenskú službu môže hladina testosterónu klesať v dôsledku výrazný energetický nedostatok a spolu s ním aj indikátor hustoty kostí.
V posledných štúdiách vedci nezistili žiadne vážne zmeny, došlo len k miernemu zvýšeniu hladiny testosterónu v krvi pri silovom tréningu. Malé zmeny hladiny testosterónu, zdokumentované v niekoľkých veľkých štúdiách, po skončení tréningu nepretrvali. Niektorí vedci si všimli, že hladina voľného testosterónu po tréningu klesá. Úroveň SHBG počas tréningu sa výrazne nezmenila. Niekoľko renomovaných zdrojov tvrdilo posun v rovnováhe testosterónu a kortizolu smerom k prvému v procese vysokointenzívneho tréningu zameraného na rozvoj ukazovateľov sily. Endokrinná odozva organizmu pri výkone silovej práce bola značne individuálna a variabilná.
Reaktivácia systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky znamená koniec detstva v živote dievčaťa. Grandiózne zmeny, ktorých vonkajším atribútom je rozvoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, sa vyskytujú v dôsledku komplexu dobre koordinovaných udalostí, ktoré v konečnom dôsledku vedú k plodeniu. Viac obrazne ako vedecky povedané, puberta je udalosť, ktorá otvára dvere dospelosti.
Sprevádzané takými radikálnymi zmenami a nárastom zodpovednosť, toto obdobie sa stáva skutočnou skúškou pre človeka, ktorý začína dospievať. Lekára stavia na potrebu pomôcť tejto veľmi zraniteľnej skupine pacientov. Hlboké pochopenie časového sledu udalostí prebiehajúcich v období puberty a uvedomenie si stresorov, ktoré zmeny v organizme často sprevádzajú, sú nevyhnutné pre všeobecných lekárov a pediatrov, ako aj pre gynekológov.
Počas detstva je akoby v „spícom“ stave, hoci v procese vývoja plodu je veľmi aktívny. Na úrovni vyšších subkortikálnych centier, hlavne v arcuate nucleus hypotalamu, sa syntetizuje a uvoľňuje GnRH. Tento dekapeptid sa vylučuje v pulznom režime a má krátky polčas rozpadu 2-4 minúty.
Ovplyvnenie predného laloku hypofýza reguluje syntézu, ukladanie a uvoľňovanie hypofyzárnych gonadotropínov: FSH a LH.
Koncentrácie týchto hormónov v strede (presnejšie v 24.-28. týždni) dosahujú hodnoty v krvnom obehu plodu, ktoré sú charakteristické pre postmenopauzálnu ženu. So zvyšujúcou sa syntézou placentárnych steroidných hormónov, počnúc 32. týždňom až do obdobia pôrodu, však hladina gonadotropínov klesá na minimálne hodnoty.
Čoskoro po pôrodu, v dôsledku straty zdroja progesterónu a poklesu estrogénov na úroveň, ktorá zabezpečuje uvoľňovanie GnRH a gonadotropínov mechanizmom pozitívnej spätnej väzby u novorodencov, dochádza k dočasnej aktivácii funkcie štítnej žľazy, nadobličiek. Vyvíjajú sa prsné žľazy (thelarche), objavujú sa funkčné cysty vaječníkov, maternice, vaginálneho epitelu a vulvy.
ďalší pád hladiny placentárneho hormónu, ktoré nepodporujú činnosť jadier hypotalamu a hypofýzy, sa prejavuje takzvanou sexuálnou krízou - odtokom hlienu zmiešaného s krvou na 5.-10.deň života a výsledkom čoho je inhibícia tzv. vrcholové emisie s tvorbou tomickej sekrécie gonadotropínov v detstve.
Opísaná sekvencia diania ilustruje funkčnú kapacitu hypotalamo-hypofyzárno-ovariálneho systému v skorých štádiách vývoja a vedie k rastu ovariálnych folikulov v predpubertálnom období a zvýšeniu koncentrácie cirkulujúceho estradiolu. Tento účinný a mimoriadne citlivý systém pozitívnej spätnej väzby, niekedy označovaný ako „gonadostat“, sa rýchlo rozvíja a v rokoch bezprostredne pred pubertou zostáva obsah gonadotropínov nízky na pozadí nízkej hladiny cirkulujúceho estrogénu (10 pg/ml).
Považujú to za v detský organizmus má dva inhibičné účinky na impulzné uvoľňovanie GnRH a deaktiváciu systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky:
vnútorný vplyv centrálneho nervového systému prostredníctvom GABA;
mechanizmus pozitívnej spätnej väzby vykonávaný ovariálnymi steroidnými hormónmi.
Ako prebiehajúce Keď nervový systém dozrieva po narodení, vnútorný inhibičný účinok na neuróny vylučujúce GnRH sa stáva výraznejším. Predčasne narodené deti s relatívne nevyvinutými neurónovými dráhami majú vyššie hladiny hypofyzárnych gonadotropínov ako donosené deti, pravdepodobne v dôsledku slabšieho inhibičného účinku na CNS. Existencia nesteroidného regulačného faktora pre syntézu GnRH bola ďalej potvrdená detekciou schopnosti sekrécie do gonadotropínov v reakcii na stimuláciu GnRH u pacientov s agenézou gonád.
Boli preskúmané ďalšie potenciálne regulátory syntéza steroidných hormónov zo strany centrálneho nervového systému, ale ani jeden z nich nepreukázal svoj jednoznačný účinok.
